11月1日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）楊巍維研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李大衛(wèi)教授、李心翔教授，以及廣州大學(xué)王雄軍教授的合作研究成果：“Cul4A-DDB1-mediated monoubiquitination of phosphoglycerate dehydrogenase promotes colorectal cancer metastasis via increased S-adenosylmethionine”。該研究發(fā)現(xiàn)了腸癌（CRC）細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)單泛素化修飾增強(qiáng)了絲氨酸合成關(guān)鍵酶磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）的活性，從而促進(jìn)了絲氨酸合成及一碳單位代謝，增加了胞內(nèi)S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的含量，進(jìn)而加速了CRC肝轉(zhuǎn)移。
CRC是最常見的消化道惡性腫瘤之一。在過(guò)去的幾十年里，由于飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的變化，我國(guó)城鄉(xiāng)居民的CRC發(fā)病率呈持續(xù)性增高。目前CRC已成為我國(guó)發(fā)病率前五的惡性腫瘤。約25%的CRC患者在初診時(shí)即被診斷為存在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，約30%的在初診時(shí)無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的CRC患者在后期也會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是一個(gè)由一系列細(xì)胞信號(hào)蛋白緊密調(diào)控的多步驟級(jí)聯(lián)過(guò)程，是導(dǎo)致90%以上的人類癌癥死亡的原因。研究調(diào)控轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制對(duì)CRC的治療具有重要意義。
細(xì)胞代謝異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，代謝失控已成為癌癥的一個(gè)重要特點(diǎn)。絲氨酸是一種重要的非必需氨基酸，對(duì)腫瘤細(xì)胞有多種用途：用于蛋白質(zhì)合成；作為甘氨酸和半胱氨酸的前體參與鞘磷脂和磷脂的合成；在葉酸介導(dǎo)的一碳通路中裂解生成甘氨酸和一碳單位合成卟啉、胸苷酸、嘌呤、谷胱甘肽和SAM。絲氨酸代謝不僅為腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)的合成提供必要的前體，還可以為腫瘤細(xì)胞中氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持提供還原力。因此，絲氨酸代謝對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要。然而，絲氨酸代謝是否及如何參與腫瘤轉(zhuǎn)移還不清楚。
楊巍維組合作研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸合成通路中的關(guān)鍵酶PHGDH的單泛素化修飾促進(jìn)了CRC轉(zhuǎn)移。泛素連接酶復(fù)合體Cul4A-DDB1介導(dǎo)的PHGDH K146位點(diǎn)的單泛素化修飾促進(jìn)了PHGDH和分子伴侶DNAJA1的相互作用，從而促進(jìn)了PHGDH四聚體的形成，上調(diào)了PHGDH的酶活；PHGDH活性的升高增加了細(xì)胞中其下游代謝物SAM的含量；高水平的SAM選擇性激活了甲基轉(zhuǎn)移酶SETD1A，促進(jìn)了細(xì)胞黏附基因LAMC2和CYR61啟動(dòng)子的組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3）修飾，從而促進(jìn)了LAMC2和CYR61的表達(dá)及CRC的肝轉(zhuǎn)移。
通過(guò)對(duì)大量CRC病人樣本分析，他們發(fā)現(xiàn)相較于CRC原位端腫瘤組織，肝轉(zhuǎn)移端腫瘤組織中的SAM含量更高；相較于無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的CRC病人，有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的CRC病人血清中SAM的含量更高。
該工作發(fā)現(xiàn)了絲氨酸代謝調(diào)控促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移的新功能；揭示了單泛素化修飾調(diào)控PHGDH活性及SAM生成促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移的新機(jī)制；提示了阻斷絲氨酸合成通路可以抑制CRC肝轉(zhuǎn)移，以及腫瘤組織和血清中SAM的含量可以預(yù)測(cè)CRC轉(zhuǎn)移及預(yù)后。
分子細(xì)胞卓越中心楊巍維研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李大衛(wèi)教授、李心翔教授和廣州大學(xué)王雄軍教授為該論文的共同通訊作者。楊巍維組張亞娟博士、廣州大學(xué)喻華博士和上?？萍即髮W(xué)張潔博士為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院青年基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。
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PHGDH的單泛素化修飾促進(jìn)了腸癌肝轉(zhuǎn)移
