10月1日，國際學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）惠靜毅組與上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院黃旲組合作完成的最新研究成果“Rett Syndrome Linked to Defects in Forming the MeCP2/Rbfox/LASR Complex in Mouse Models”。該工作發(fā)現MeCP2具有通過相分離組裝超大剪接復合物的新功能，并揭示了Rett綜合征小鼠中mRNA異常剪接的機制。

　　Rett綜合征（Rett syndrome）是一種以女孩患者為主的神經發(fā)育紊亂，臨床表現有手部刻板動作、智力低下、自閉障礙等。1999年，美國Huda Y. Zoghbi實驗室報道了MeCP2（methyl-CpG binding protein 2）基因突變導致Rett綜合征。目前，尚無針對這一疾病的有效治療手段。在過去二十多年對Rett綜合征的研究中發(fā)現，MeCP2蛋白能夠廣泛地結合在染色體上，擁有很多蛋白質結合伴侶，受其轉錄調控的基因數目多但變化幅度較小，這些都給認識MeCP2蛋白的分子功能以及Rett綜合征發(fā)病機理帶來了難點。

　　為了深入理解MeCP2的分子功能，研究人員首先利用優(yōu)化的細胞組分生化分離方法，通過IP/MS方法發(fā)現MeCP2是Rbfox/LASR（Large Assembly of Splicing Regulators）剪接復合物的一個新組分。有意思的是，MeCP2可以作為腳手架蛋白負責這一復合物的組裝。在MeCP2 KO和T158M小鼠中，MeCP2/Rbfox/LASR復合物發(fā)生解離，導致Rbfox和LASR組分結合靶基因pre-mRNA減弱，改變了突觸傳遞相關基因Neurexin和Neuroligin等的可變剪接。此外，研究人員還發(fā)現MeCP2蛋白在體內、體外具有促進液-液相分離的能力，MeCP2突變后相分離能力減弱，并失去與Rbfox蛋白發(fā)生共相分離的能力。在MeCP2 KO和T158M小鼠的大腦皮層中，Rbfox形成的puncta數目和大小減少，Rbfox與LASR其它組分共定位也減少。這些結果建立了MeCP2相分離能力受損與Rbfox/LASR復合物解離的功能聯系。

　　綜上所述，該工作第一次將Rbfox/LASR剪接調控復合物與Rett綜合征聯系起來，報道了MeCP2具有通過相分離組裝超大蛋白質復合物調控mRNA剪接的功能機制，并且為Rett綜合征致病機理的研究提供了新的思路。

　　分子細胞卓越中心蔣琰博士、原中科院植物逆境生物學研究中心傅興博士、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院張玉涵博士為該論文共同第一作者；分子細胞卓越中心惠靜毅研究員、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院黃旲研究員為共同通訊作者；該研究成果還得到管吉松教授、李勁松研究員、黃超蘭教授等的大力支持。感謝分子細胞卓越中心細胞分析技術平臺、分子生物學平臺、動物平臺對本研究的大力支持，感謝中科院、基金委以及科技部等的資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26084-3

MeCP2突變后相分離能力減弱，MeCP2/Rbfox/LASR復合物在Rett綜合征小鼠中發(fā)生解離