7月16日，國際學(xué)術(shù)期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》 (Signal Transduction and Targeted Therapy) 在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳劍峰研究組與中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國輝、張躍斌團(tuán)隊(duì)合作完成的最新研究成果“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7”。該工作發(fā)現(xiàn)在腸道部位表達(dá)的特定趨化因子 (CCL19和CCL25) 可以刺激整合素α4β7使其處于較高的活化構(gòu)象，從而與HIV-1包膜蛋白gp120結(jié)合，促進(jìn)病毒對(duì)腸道T細(xì)胞感染的新機(jī)制。
HIV (Human immunodeficiency virus, HIV) -1病毒感染人體宿主后，會(huì)在腸道相關(guān)淋巴組織 (Gut-associated lymphoid tissue, GALT) 中大量復(fù)制，并感染CD4+ T細(xì)胞使其逐漸耗竭，引發(fā)獲得性免疫缺陷綜合癥 (Acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 。包膜蛋白gp120位于HIV-1病毒表面，其與CD4+ T細(xì)胞表面受體分子的結(jié)合是HIV-1感染T細(xì)胞的關(guān)鍵步驟。已有研究表明：整合素α4β7可與gp120結(jié)合，因此高表達(dá)GALT歸巢黏附分子α4β7的CD4+ T細(xì)胞更容易受HIV-1感染，但是α4β7與gp120的結(jié)合在體內(nèi)如何被調(diào)控尚不清楚。
陳劍峰團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)非活化狀態(tài)的整合素α4β7不能結(jié)合gp120，只有整合素α4β7被高度活化后才能與gp120結(jié)合。整合素α4β7與gp120的結(jié)合依賴gp120中高度保守的三肽序列LDI與整合素β7亞基中的MIDAS (Metal ion-dependent adhesion site) 之間的相互作用。在腸道組織中表達(dá)的CCL5、CXCL10、CCL19和CCL25等趨化因子中，只有CCL19和CCL25激活的整合素α4β7與gp120可以結(jié)合。進(jìn)一步分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，不同趨化因子的刺激使整合素處于不同的活化狀態(tài)。CCL19和CCL25的刺激會(huì)引起整合素α4β7具有相對(duì)伸展的活化構(gòu)象，其可與gp120結(jié)合；而CCL5和CXCL10刺激后的整合素α4β7具有伸展程度較低的活化構(gòu)象，其不能與gp120結(jié)合。此外，我們還發(fā)現(xiàn)gp120與整合素α4β7的結(jié)合會(huì)激活多條胞內(nèi)信號(hào)通路，可能調(diào)控病毒復(fù)制和T細(xì)胞功能。
綜上所述，本研究揭示了腸道特定趨化因子可以通過引起整合素α4β7特定的活化構(gòu)象，從而促進(jìn)α4β7與HIV-1病毒gp120的結(jié)合，并激活多條胞內(nèi)信號(hào)通路，最終促進(jìn)HIV-1對(duì)T細(xì)胞的感染。該研究可能為AIDS的治療及相關(guān)藥物的篩選提供新的思路。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳劍峰研究員為通訊作者，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國輝研究員和張躍斌副研究員為共同通訊作者，分子細(xì)胞卓越中心王姝博士和林昶東副研究員為共同第一作者。該項(xiàng)研究獲得國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院、上海市學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”和賽諾菲-中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院 (SA-SIBS) 優(yōu)秀青年人才獎(jiǎng)勵(lì)基金等資助。該研究得到分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。特別感謝美國馬薩諸塞州總醫(yī)院Brian Seed教授和Slim Sassi博士提供密碼子優(yōu)化后的MN gp120表達(dá)質(zhì)粒；復(fù)旦大學(xué)陸路教授和曹妙碩士提供BG505 SOSIP.664、Furin和PGT145的表達(dá)質(zhì)粒。
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