4月5日，國際學術期刊Hepatology在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心周波研究組最新研究進展“Perivenous stellate cells are the main source of myofibroblasts and cancer-associated-fibroblasts formed after chronic liver injuries”。該工作首次揭示了大血管外周的肝星狀細胞在肝纖維化及肝細胞癌發(fā)展過程中的關鍵作用。 

　　肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種高死亡率的原發(fā)性肝癌，每年超過70萬人死于肝細胞癌，中國的肝癌患者占全世界的一半以上。盡管分子靶向治療和免疫檢查點抑制的應用使肝癌療效較過去有了明顯提高，但緩解率低。腫瘤相關成纖維細胞(cancer associated fibroblasts, CAF) 由于其對腫瘤的重要調控作用及自身的基因組穩(wěn)定性，成為了癌癥靶向治療的目標。肝癌區(qū)別于其他癌癥的特點在于其與肝纖維化密不可分的聯(lián)系，超過90%的HCC是從肝纖維化-肝硬化的肝臟中發(fā)展而來。已知肝纖維化中的成肌纖維細胞來源于肝星狀細胞，因此肝星狀細胞也被認為是CAF的起源。然而，目前這方面并沒有直接的體內證據。星狀細胞在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用也不甚明了。

　　星狀細胞是駐足于肝臟的間充質細胞群，它們廣泛分布于肝臟血管的周圍。周波研究組利用單細胞測序技術鑒定到Tcf21在小鼠和人肝臟中特異性表達于肝星狀細胞中。如圖所示，Tcf21+肝星狀細胞在體內選擇性分布于大血管周圍（Perivenous）、而在靜脈竇周圍非常稀少（Perisinusoidal）。譜系示蹤的結果顯示，Tcf21+細胞只占所有肝細狀細胞的10%，卻貢獻了大多數肝纖維過程中生成的成肌纖維細胞和HCC中生成的CAF。將Tgfbr2從Tcf21+細胞中條件性敲除，能夠阻斷肝纖維化的發(fā)生，并顯著抑制HCC的發(fā)展。因此，Tcf21+肝星狀細胞是肝成肌纖維細胞和CAF的主要細胞來源。

　　周波研究組致力于組織特異性間充質細胞的分化命運和功能異質性的研究。這項工作反映了肝臟間充質細胞群的異質性，首次揭示大血管周圍的肝星狀細胞是負責生成肝成肌纖維細胞和CAF的主要星狀細胞亞群；同時，這項工作也首次在體內將星狀細胞激活、肝纖維化和肝癌發(fā)生發(fā)展這三者橋聯(lián)在一起。 

　　王珊珊、唐新宇和林明輝是本文的共同第一作者，周波研究員是本項工作的通訊作者、上海中山醫(yī)院肝癌研究所的王珊珊和任正剛博士是共同通訊作者。該工作得到了中國科學院戰(zhàn)略先導項目、科技部干細胞及轉化研究重點研究計劃和國家自然科學基金委的經費支持。

　　文章鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33817801/

 Tcf21+星狀細胞在肝臟中的分布