近期，國際學術(shù)期刊BMC Biology在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳劍峰研究組的最新研究成果“A mutation that blocks integrin α4β7 activation prevents adaptive immune-mediated colitis without increasing susceptibility to innate colitis”。該研究揭示了通過抑制整合素α4β7的活化治療腸道炎癥的新策略與其優(yōu)越性。
腸道炎癥性疾?。↖BD）是一類由腸道菌群免疫失調(diào)引起的炎癥性反應，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。在IBD的發(fā)生和發(fā)展過程中，免疫細胞通過整合素α4β7與其配體黏膜地址素1（MAdCAM-1）的相互作用向腸道部位遷移，并在腸道黏膜層異常聚集。臨床上，利用單克隆抗體vedolizumab和etrolizumab藥物阻斷整合素α4β7功能對IBD有明確的療效，但高劑量抗體會導致部分病人腸炎加重。陳劍峰組前期研究發(fā)現(xiàn)其機制為完全抑制整合素β7功能會引起腸道Treg細胞缺失而導致腸道先天免疫反應失控而加重腸炎（Mucosal Immunology 2015）。因此，是否可以開發(fā)基于整合素α4β7為靶點的新型干預策略以避免其在先天免疫方面的副作用呢？
本研究通過在整合素β7基因引入點突變（F185A），構(gòu)建了β7突變基因敲入（KI）小鼠在體內(nèi)抑制整合素α4β7活化。整合素α4β7活化功能缺失可以抑制淋巴細胞向腸道相關(guān)免疫器官的遷移，從而抑制T細胞異常浸潤介導的自發(fā)性腸道炎癥的發(fā)生和發(fā)展；同時，與完全抑制整合素α4β7功能而導致腸道Treg缺失不同，抑制其活化可以保留腸道內(nèi)足夠的Treg細胞，從而不會增加DSS誘導的急性腸道炎癥的敏感性。因此，開發(fā)特異性抑制整合素α4β7活化的藥物將會成為治療腸道炎癥的新方向，該項研究為腸道炎癥性疾病的治療以及藥物篩選提供了理論基礎(chǔ)和指導。
分子細胞卓越中心陳劍峰研究員和鄭雅娟助理研究員為本文共同通訊作者，研究組張海龍博士、鄭雅娟助理研究員和潘有東博士為本文共同第一作者。該研究得到分子細胞卓越中心葛高翔研究員、李勁松研究員和曾藝研究員的指導和幫助。該研究得到國家自然科學基金委、科技部、上海市科委、中國科學院和中國博士后科學基金的經(jīng)費支持，以及細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺等的大力支持。
