11月3日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)鄒衛(wèi)國(guó)研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表題為 “Tendon-derived cathepsin K-expressing progenitor cells activate Hedgehog signaling to drive heterotopic ossification”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶K (cathepsin K, Ctsk)可以標(biāo)記一群肌腱祖細(xì)胞，并且在該群細(xì)胞中特異性激活Hedgehog signaling可以引起自發(fā)性和漸進(jìn)性肌腱異位骨化。
異位骨化是一種在肌肉、肌腱等軟組織形成異位骨的病理過(guò)程，主要由燒傷，骨折等創(chuàng)傷引起，另外一些罕見(jiàn)病如進(jìn)行性骨化性肌炎(FOP)也可導(dǎo)致該過(guò)程。該疾病主要損害患者的運(yùn)動(dòng)功能，且目前沒(méi)有有效的防治措施。肌腱容易發(fā)生異位骨化是由于含有干/祖細(xì)胞。鑒定肌腱祖細(xì)胞和明確導(dǎo)致其異位骨化的信號(hào)通路對(duì)于該病的防治具有重要意義。
本研究在組織蛋白酶K陽(yáng)性的細(xì)胞中條件性敲除Hedhog signaling的負(fù)調(diào)控因子Sufu，發(fā)現(xiàn)小鼠在關(guān)節(jié)周肌腱和跟腱等發(fā)生了自發(fā)性和漸進(jìn)性的異位骨化。通過(guò)譜系示蹤等發(fā)現(xiàn)Ihh激活導(dǎo)致了Ctsk陽(yáng)性肌腱細(xì)胞向成骨和軟骨細(xì)胞的分化，提示Ctsk可能標(biāo)記肌腱祖細(xì)胞。
Scleraxis(Scx)是已知的肌腱細(xì)胞標(biāo)志物，通過(guò)構(gòu)建Ctsk-Cre;Rosa26-ai9;Scx-GFP 報(bào)告小鼠，發(fā)現(xiàn)肌腱來(lái)源Ctsk+Scx+細(xì)胞是一群高表達(dá)肌腱干細(xì)胞標(biāo)志物，且具有最強(qiáng)的克隆形成能力和三向分化能力的肌腱祖細(xì)胞。敲除Ihh信號(hào)下游Gli1/2可以抑制該小鼠模型的異位骨化形成。該研究還發(fā)現(xiàn)利用Ihh信號(hào)抑制劑JQ1可以在體內(nèi)外減緩該模型的異位骨化形成。有意思的是，臨床上報(bào)道了關(guān)于Ihh信號(hào)上調(diào)引起肌腱異位骨化病例，該研究為異位骨化臨床疾病提供了疾病模型和潛在治療藥物。
此前，鄒衛(wèi)國(guó)研究組鑒定Ctsk可以標(biāo)記骨膜來(lái)源成骨前體細(xì)胞(Han et al, JCI, 2019)。同期，康納爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Matthew B. Greenblatt研究組報(bào)道Ctsk標(biāo)記骨膜干細(xì)胞(S Debnath et al, Nature, 2018)。
分子細(xì)胞卓越中心鄒衛(wèi)國(guó)研究員為本文通訊作者，鄒衛(wèi)國(guó)研究組博士生馮恒、邢文輝和韓玉嬌博士為本文共同第一作者。該研究得到了分子細(xì)胞卓越中心趙允研究員，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院茵梓副教授、陳曉教授和歐陽(yáng)宏偉教授，浙江省人民醫(yī)院畢擎主任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院唐玉杰教授的大力支持。經(jīng)費(fèi)支持來(lái)自中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部、等。該研究得到分子細(xì)胞卓越中心公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。
