11月4日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)鄒衛(wèi)國(guó)研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science Advances 在線發(fā)表題為 Histone demethylase LSD1 is critical for endochondral ossification during bone fracture healing 的研究。該研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶LSD1通過(guò)調(diào)控維甲酸信號(hào)通路來(lái)影響骨折修復(fù)。
骨折(Fracture)指的是骨的連續(xù)性和結(jié)構(gòu)遭到破壞。骨具有自愈能力，大多數(shù)骨折會(huì)慢慢愈合。然而，一部分骨折卻難以愈合。骨折延遲愈合發(fā)生率約為10%-15%。骨折作為世界性的健康問(wèn)題，越來(lái)越受到人們的重視。隨著我國(guó)老齡化程度的加重，以骨質(zhì)疏松為主引起的骨折概率不斷增加。探尋骨折修復(fù)的機(jī)制對(duì)于臨床治療至關(guān)重要。
骨折的過(guò)程主要包括三個(gè)時(shí)期：炎癥反應(yīng)時(shí)期，軟骨痂形成期，硬骨痂形成和骨重塑期。在經(jīng)歷了血腫和炎癥反應(yīng)階段后，骨折的愈合將會(huì)通過(guò)兩條途徑進(jìn)行修復(fù)：軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨。膜內(nèi)成骨是直接形成骨的過(guò)程，它是由骨前體細(xì)胞直接分化成骨，不需要?jiǎng)e的階段。軟骨內(nèi)成骨則是由干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞，而軟骨細(xì)胞則最終被成骨細(xì)胞替代的過(guò)程，其中Sox9是調(diào)控軟骨生成的重要轉(zhuǎn)錄因子。
孫軍等研究人員首先構(gòu)建Prx1-Cre間充質(zhì)干細(xì)胞中缺乏組蛋白去甲基化酶LSD1的條件性敲除小鼠(Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl小鼠)，發(fā)現(xiàn)其骨折愈合受損。進(jìn)一步組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其軟骨內(nèi)成骨過(guò)程(軟骨痂形成)發(fā)生障礙。結(jié)合報(bào)告小鼠，流式細(xì)胞術(shù)等方法，研究人員分選了骨折后第4.5天的Prx1譜系的骨痂細(xì)胞并進(jìn)行了RNA測(cè)序(RNA-seq)。發(fā)現(xiàn)LSD1缺失可通過(guò)Aldh1a2的表觀遺傳調(diào)節(jié)導(dǎo)致維甲酸信號(hào)通路上調(diào)，其中Aldh1a2編碼的ALDH1A2是一種合成維甲酸的限速酶。上調(diào)維甲酸信號(hào)通路抑制了軟骨分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Sox9的蛋白表達(dá)并抑制骨膜細(xì)胞的向軟骨細(xì)胞分化，從而抑制骨折愈合過(guò)程中的軟骨形成。維甲酸信號(hào)通路的抑制劑AGN193109可以部分恢復(fù)LSD1缺失的骨膜細(xì)胞的軟骨分化。腹腔注射AGN193109也可以促進(jìn)Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl小鼠骨折的軟骨生成。結(jié)果表明組蛋白修飾酶LSD1是調(diào)控骨折修復(fù)過(guò)程中軟骨內(nèi)成骨的關(guān)鍵因子，為臨床上骨折愈合困難提供啟示。
分子細(xì)胞卓越中心鄒衛(wèi)國(guó)研究員為本文通訊作者，鄒衛(wèi)國(guó)研究組的孫軍博士(現(xiàn)為康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院博后)和博士研究生馮恒為本文共同第一作者。該研究得到了康奈爾大學(xué)教授Matthew B. Greenblatt的大力支持。維甲酸的檢測(cè)得到了分子細(xì)胞卓越中心分子技術(shù)平臺(tái)李竑老師和吳萌老師以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的李紫老師、嚴(yán)正老師、褚茜老師的大力支持。經(jīng)費(fèi)支持來(lái)自中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部、國(guó)家杰出科學(xué)基金等。該研究得到分子細(xì)胞卓越中心公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。
