8月21日，國際學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)陳勇研究組的最新研究成果“Taf14 recognizes a common motif in transcriptional machineries and facilitates their clustering by phase separation”，揭示了Taf14分子參與轉錄調控的結構基礎和分子機制。

　　釀酒酵母Taf14蛋白，也稱為Anc1，Taf30，Tfg3和Swp29，在轉錄調控中具有重要作用。Taf14調節(jié)多種細胞進程，包括細胞骨架的形成、染色體維持、細胞周期進程、DNA損傷修復和酵母代謝周期等。與它的多種功能一致，Taf14在多種轉錄相關復合物中被發(fā)現，包括染色質重塑復合物SWI / SNF，INO80和RSC，乙?；D移酶復合物NuA3，通用轉錄因子TFIID和TFIIF，以及轉錄中介體復合物Mediator等。目前，Taf14如何與這些復合物相互作用以及在這些復合物中的功能尚不清楚。一旦敲除Taf14，可能會影響所有與Taf14相關的復合物的功能，所以很難分析Taf14在每個復合物中的特定作用。

　　在本研究中，陳勇研究組首先從Taf14和染色質重塑復合物RSC的聯系著手，發(fā)現Taf14的C末端結構域(Taf14ET)可以識別RSC復合物催化亞基Sth1上的一段多肽EBM (ET-binding motif)，并通過核磁共振解析了Taf14ET-Sth1EBM復合物結構。通過結構分析，找到了可以精確破壞Taf14和Sth1之間相互作用的突變體而不影響其他Sth1或Taf14介導的相互作用。利用該突變體，發(fā)現破壞Taf14和RSC的相互作用，會導致菌株出現高溫敏感、高滲透壓敏感以及部分DNA損傷藥物敏感等表型，引起酵母代謝通路以及熱休克通路等相關基因的表達變化。

　　研究人員進而發(fā)現Taf14的ET結構域可以識別來自多個轉錄相關復合物(包括RSC，SWI / SNF，INO80，NuA3，TFIID和TFIIF)的相應結合蛋白中的共同基序，且具有相同的結合模式，為后續(xù)研究Taf14在其他復合物中的功能提供了相應的突變位點信息。

　　此外，研究人員發(fā)現Taf14的ET結構域可以發(fā)生液-液相分離(LLPS)，且結合蛋白(如Sth1或Snf5)的結合極大的促進了Taf14的LLPS。Taf14可以招募多個結合蛋白進入到同一個相變液滴中。這些結果暗示Taf14可能充當多功能核樞紐，富集多種轉錄機器來高效實現轉錄激活。

　　Taf14除含有C段的ET結構域用于介導蛋白質相互作用，還包含一個N段的YEATS結構域用于識別組蛋白上的?；嚢彼嵝揎棥；赥af14的研究，研究人員定義了一類同時具有YEATS結構域和ET結構域的蛋白質家族(YET家族)，包括酵母Taf14，Sas5和人源AF9，ENL等，并揭示了YET家族和常見的BET家族(含有Bromo和ET結構域)在結構特征和生化活性上的異同。

　　該發(fā)現不僅揭示了Taf14與多種轉錄調節(jié)因子結合的結構基礎，闡釋了Taf14通過相變富集多種轉錄機器來實現高效轉錄的新機制，而且表明了Taf14所在的YET家族蛋白可能用一種通用的機制參與轉錄調控，為YET家族蛋白(如ENL和AF9)驅動的相關疾病治療提供了新的藥物設計靶標線索。

　　分子細胞卓越中心陳勇組實習研究員陳國超、博士研究生王多以及國家蛋白質科學中心核磁系統(tǒng)吳斌為本文共同第一作者。陳勇研究員為通訊作者。該研究得到了分子細胞卓越中心周金秋研究員，分子植物科學卓越創(chuàng)新中心覃重軍研究員，以及華東理工大學全舒教授的大力支持。與此同時，該研究受到了中科院戰(zhàn)略性先導B類專項和國家自然科學基金委的經費支持，以及張江實驗室國家蛋白質科學研究(上海)設施核磁系統(tǒng)、規(guī)?；鞍踪|制備系統(tǒng)以及顯微鏡系統(tǒng)的大力幫助。