10月20日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)張雷研究組在國際學術期刊Cell Reports在線發(fā)表題為“A regulation loop between YAP and NR4A1 balances cell proliferation and apoptosis”的研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路關鍵成員YAP和孤兒核受體NR4A1形成的負反饋環(huán)路能夠精確控制細胞增殖和凋亡的平衡，以調控器官大小和維持組織穩(wěn)態(tài)。

　　細胞所組成的組織器官是如何精確地控制其合適的大小以維持組織穩(wěn)態(tài)和生物體的正常功能?這個問題是學術界最重要的問題之一。Hippo信號通路是近二十年發(fā)現(xiàn)的維持器官大小和組織穩(wěn)態(tài)的重要信號通路。Hippo信號通路核心成員由上游的激酶復合物MST/SAV/LATS/MOB以及下游的轉錄復合物YAP/TAZ-TEADs組成，YAP/TAZ-TEADs通過控制時間和空間特異性靶基因的表達，從而調控細胞命運。隨著對Hippo信號通路研究的不斷加深，其在細胞增殖、分化，以及在組織器官發(fā)育和損傷修復與再生過程中的重要功能被逐漸解析。Hippo信號通路的過度激活或者缺失都將會導致細胞生長異常以及組織器官穩(wěn)態(tài)失調，進一步導致組織器官發(fā)育異常、再生受損或腫瘤發(fā)生等疾病。Hippo信號通路如何通過控制下游靶基因的表達以精確控制細胞增殖和凋亡的平衡從而維持機體穩(wěn)態(tài)還并不清楚，尤其是Hippo信號通路如何調控細胞凋亡的問題亟待深入研究。

　　研究人員通過構建Hippo信號通路的轉錄組調控網(wǎng)絡，并結合生物信息學分析，最終找到了介導Hippo信號通路誘導細胞凋亡的關鍵因子-NR4A1。進一步鑒定發(fā)現(xiàn)，NR4A1是YAP-TEADs轉錄復合物的靶基因，YAP通過招募表觀遺傳復合物NuRD限制NR4A1的轉錄水平。此外，YAP還能夠通過AKT上調NR4A1的磷酸化水平并抑制其線粒體定位，從而抑制NR4A1的促凋亡功能。因此，在細胞和小鼠模型中，敲除NR4A1能夠逆轉YAP缺失引起的細胞凋亡和抗腫瘤活性。作為YAP的靶基因，NR4A1還能夠促進YAP的泛素途徑降解，抑制YAP的促增殖和致癌功能，從而抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。同時，利用小鼠部分肝臟切除的再生模型，發(fā)現(xiàn)YAP和NR4A1的相互調控精確地控制著肝臟再生過程中合適的尺寸大小。

　　總之，該研究發(fā)現(xiàn)YAP和NR4A1形成的負反饋調節(jié)環(huán)路維持細胞的增殖與凋亡平衡，并在組織器官發(fā)育，再生和腫瘤抑制等過程中發(fā)揮著重要的作用。

　　分子細胞卓越中心何伶利博士和博士生袁亮為本文共同第一作者，張雷研究員和張永龍副研究員為本文共同通訊作者，張雷研究組于文濤和孫洋為本研究做出了非常重要的貢獻。同時，該研究得到了廈門大學吳喬教授和陳航姿教授以及分子細胞卓越中心曾藝研究員和惠利健研究員的大力協(xié)助。該項目獲得科技部、國家自然科學基金委員會、中科院和上海市的經(jīng)費支持，以及分子細胞卓越中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺以及分子生物學技術平臺等的技術支持。

　　文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31273-0