8月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊eLife在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）曾藝研究組的最新研究成果“A Novel Function of R-spondin1 in Regulating Estrogen Receptor Expression Independent of Wnt/β-Catenin Signaling”。該研究首次揭示了 Rspo1以不依賴(lài)于Wnt/ β –catenin信號(hào)通路調(diào)控Esr1表達(dá)的新功能和機(jī)制。

　　R-spondin分泌蛋白家族(Rspo1-4)是多個(gè)器官中維持成體干細(xì)胞的微環(huán)境因子。其中，Rspo1已被證實(shí)是多種成體干細(xì)胞（包括腸，胃和肝）體外擴(kuò)增培養(yǎng)中的關(guān)鍵因子。已知的研究表明Rspo1與其受體Lgr4/5/6結(jié)合后可減緩受體的降解，從而作為一個(gè)Wnt激動(dòng)劑來(lái)增強(qiáng)Wnt信號(hào)通路。曾藝研究組前期的工作發(fā)現(xiàn)在乳腺管腔細(xì)胞表達(dá)的Rspo1與Wnt4信號(hào)分子能夠協(xié)同作用構(gòu)成乳腺干細(xì)胞的微環(huán)境，以促進(jìn)乳腺干細(xì)胞自我更新 (Cai et al, Genes & Development, 2014)。

　　在本研究中，曾藝研究組發(fā)現(xiàn)了Rspo1與干細(xì)胞調(diào)控不相關(guān)的、以不依賴(lài)于Wnt/ β –catenin信號(hào)通路的一種新功能。Rspo1能上調(diào)雌激素受體(Esr1)的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺中雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)Rspo1的這種作用依賴(lài)于表面受體Lgr4和細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA信號(hào)的傳導(dǎo)，但不依賴(lài)于Wnt/β-Catenin信號(hào)通路。利用Rspo1 和 Wnt4的條件性敲除小鼠，從體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Rspo1對(duì)于Esr1表達(dá)以及雌激素信號(hào)通路激活的正調(diào)控，并且該調(diào)控不依賴(lài)于Wnt4的信號(hào)傳導(dǎo)。以往的研究普遍認(rèn)為Rspo1是一個(gè)Wnt信號(hào)通路的激動(dòng)劑，而該項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)了一個(gè)Rspo1獨(dú)立于Wnt/β-Catenin信號(hào)通路的新作用機(jī)制: Rspo1通過(guò)GPCR激活細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而調(diào)控Esr1的表達(dá)。該研究將拓寬我們對(duì)Wnt信號(hào)通路成員如何通過(guò)其他信號(hào)通路發(fā)揮作用的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，闡明Rspo1-Lgr4-cAMP-ERα的調(diào)控機(jī)制可以為雌激素相關(guān)的疾病的機(jī)制解析以及治療方案提供新的靶向思路。

　　分子細(xì)胞卓越中心博士研究生耿阿俊與吳亭，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院蔡車(chē)國(guó)研究員為共同第一作者。曾藝研究員和俞清副研究員為共同通訊作者；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王計(jì)秋副研究員參與研究。曾藝研究員同時(shí)是中國(guó)科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院的兼職研究員。該項(xiàng)成果受到了中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部等的經(jīng)費(fèi)支持，以及動(dòng)物平臺(tái)、細(xì)胞分析平臺(tái)和化學(xué)生物學(xué)平臺(tái)等的支持。

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