11月29日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所許琛琦研究團(tuán)隊(duì)的研究成果。該研究成果首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車”分子PD-1的降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能。

 

        T細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的一部分，是機(jī)體健康的重要“守護(hù)者”，可以及時(shí)識(shí)別并清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。不過(guò)道高一尺魔高一丈，部分腫瘤細(xì)胞也會(huì)通過(guò)激活PD-1分子讓免疫系統(tǒng)“剎車”，從而躲避T細(xì)胞的殺傷，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復(fù)病人自身的抗腫瘤免疫功能，達(dá)到治療腫瘤的目的。這類藥物目前已經(jīng)取得巨大的成功，可以治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。PD-1的發(fā)現(xiàn)者Tasuku Honjo由此獲得了2018年的諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，PD-1為什么在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”這一重要科學(xué)問(wèn)題還沒(méi)有得到很好的解釋。

 

        許琛琦團(tuán)隊(duì)一直致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞關(guān)鍵受體TCR和CD28的活化機(jī)制以及膽固醇代謝對(duì)T細(xì)胞抗腫瘤功能的調(diào)控作用（Nature 2013, Nature 2016, Nature Structural & Molecular Biology 2017）。在該項(xiàng)研究中，他們從一個(gè)新的角度去研究PD-1的調(diào)控機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)PD-1在正常的T細(xì)胞中存在一個(gè)快速降解過(guò)程，并且鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽，有了降解標(biāo)簽的PD-1會(huì)被送到細(xì)胞的回收?qǐng)觥鞍酌阁w進(jìn)行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細(xì)胞功能的發(fā)揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過(guò)低，可能導(dǎo)致PD-1不能被正常降解，T細(xì)胞因此“受困”于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。

 

        許琛琦團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”，從而提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。白介素2已經(jīng)是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，對(duì)PD-1的調(diào)控應(yīng)該是其臨床效果背后的機(jī)制之一。需要指出的是，白介素2由于副作用大沒(méi)能在臨床上廣泛應(yīng)用。今后可以優(yōu)化白介素2的劑型和用量，并且探索它與其它藥物聯(lián)合治療的前景。

 

        該項(xiàng)研究闡明了重要藥物靶點(diǎn)PD-1的新調(diào)控機(jī)制，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答并設(shè)計(jì)新的腫瘤免疫治療方法。

 

        本研究主要由中科院生化與細(xì)胞所許琛琦研究組完成，博士研究生孟祥波和劉希偉為共同第一作者。在論文中做出貢獻(xiàn)的還有多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)，包括南方醫(yī)科大學(xué)楊巍教授，中山大學(xué)魏來(lái)教授、周鵬輝教授，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院黃曉武教授，生化與細(xì)胞所劉小龍研究員和胡榮貴研究員以及美國(guó)MD Anderson癌癥中心孫少聰教授。經(jīng)費(fèi)支持來(lái)自國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委。

 

        文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0756-0