胡榮貴研究組揭示泛素化信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞選擇性自噬的分子機(jī)制
來源：
時(shí)間：2020-03-18
7月14日（當(dāng)?shù)貢r(shí)間），國際學(xué)術(shù)期刊 Cancer Cell 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所胡榮貴課題組的最新研究成果，研究發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1，通過介導(dǎo)細(xì)胞自噬受體蛋白Optineurin (OPTN)的泛素化修飾，促進(jìn)細(xì)胞自噬受體復(fù)合物形成，“激活”細(xì)胞自噬，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖的分子機(jī)制。
自噬 (Autophagy) 途徑是細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)的包被、吞噬后在溶酶體中降解的過程。自噬最早被認(rèn)為是非選擇性的，而近期研究發(fā)現(xiàn)由于自噬受體蛋白的存在而對(duì)自噬底物的進(jìn)行分選、運(yùn)輸而選擇性的靶向后者的降解，從而賦予依賴自噬降解的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)極其精密的動(dòng)態(tài)調(diào)控。目前已知的蛋白質(zhì)受體蛋白如p62/SQSTM1、OPTN等有約十種左右。已知這些自噬受體蛋白的基因突變或缺失與多種人類疾病相關(guān)。這些疾病表現(xiàn)各異卻也有部分共同的特點(diǎn)。OPTN由于其基因的某些位點(diǎn)的突變最早被發(fā)現(xiàn)與與人類的各型青光眼有關(guān)而得名。近來，OPTN的另一些基因位點(diǎn)的突變被發(fā)現(xiàn)與肌萎縮側(cè)索性硬化癥(ALS) 或Paget’s 骨系統(tǒng)疾病有關(guān)。已知OPTN 蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)重要的免疫信號(hào)通路、細(xì)胞極性及細(xì)胞自噬等，但其機(jī)理尚不清楚。關(guān)于這些自噬受體蛋白本身的修飾及功能調(diào)控，以及自噬受體蛋白之間的相互作用及其組織方式（如是否和如何形成復(fù)合物）等目前了解還很初步，而成為當(dāng)前自噬領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。
博士生劉征兆、陳朋、中山醫(yī)院高虹博士等發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1能夠與 OPTN 蛋白直接相互作用，并催化OPTN的多泛素化，被泛素化的OPTN被 p62 的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域識(shí)別并形成大的自噬受體蛋白復(fù)合物，顯著增加細(xì)胞內(nèi)自噬途徑降解蛋白質(zhì)的通量從而“激活”細(xì)胞自噬。這提示細(xì)胞內(nèi)泛素化信號(hào)系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞選擇性自噬的一種新的模式。有趣的是，OPTN蛋白經(jīng)HACE1介導(dǎo)的以泛素K48方式連接的泛素鏈修飾后主要通過溶酶體依賴的自噬途徑被降解。這個(gè)發(fā)現(xiàn)不同于”泛素K48連接的多泛素鏈只靶向底物進(jìn)入蛋白酶體降解”的經(jīng)典知識(shí)?；诖罅颗R床樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，HACE1和OPTN在肝癌、胃癌等腫瘤組織中的高發(fā)突變或低表達(dá)。而在多種腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)HACE1-OPTN軸心可以激活自噬而顯著抑制腫瘤增殖。 HACE1-OPTN功能缺陷導(dǎo)致其調(diào)控的自噬底物累積，這些累積的底物可能成為相關(guān)腫瘤分型的分子標(biāo)志物。本項(xiàng)進(jìn)展為進(jìn)一步研究OPTN的生理作用以及其突變的病理意義提供了新的研究視角，也可能有助于以細(xì)胞自噬為靶向的腫瘤抑制藥物開發(fā)。
本項(xiàng)工作的完成過程中，得到了國內(nèi)外多個(gè)課題組重要的的支持和幫助：哈佛醫(yī)學(xué)院的Daniel Finley教授，中科院上海生化與細(xì)胞所季紅斌、阮康成、李林等實(shí)驗(yàn)室、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫一紅、陳世耀、鄒健實(shí)驗(yàn)室、安徽醫(yī)科大學(xué)劉曉穎、范禮斌實(shí)驗(yàn)室、第二軍醫(yī)大學(xué)程樹群教授、東京都醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的Masaaki Komatsu教授、新澤西癌癥研究所的Eileen White教授等。中科院上海生化與細(xì)胞所的曾嶸、李青潤、惠利健、李黨生研究員、法蘭克福生化所的Ivan Dikic教授、美國國立研究所的劉正剛教授、耶魯大學(xué)的吳殿青教授等也提供了非常有益的建議和幫助。該項(xiàng)研究工作得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、徐匯中心醫(yī)院癌癥研究中心、中科院神經(jīng)所開放課題、中科院重大儀器研發(fā)專項(xiàng)等經(jīng)費(fèi)支持。
HACE1泛素化自噬受體蛋白OPTN激活細(xì)胞自噬抑制腫瘤的分子機(jī)制示意圖 ：泛素連接酶HACE1介導(dǎo)自噬受體OPTN的泛素化，促進(jìn)OPTN與 p62 的相互作用，并形成大的自噬受體蛋白復(fù)合物，顯著增加細(xì)胞內(nèi)自噬途徑降解被氧化損傷的蛋白質(zhì)的通量，從而“激活”細(xì)胞自噬、抑制腫瘤增殖。
