胡榮貴研究組合作發(fā)現(xiàn)乳腺癌起始細胞調(diào)控新機制
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時間：2020-02-12
1月20日，國際學術(shù)期刊Nature Cancer在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）胡榮貴研究組、華中科技大學同濟醫(yī)院熊華研究組合作的題為“MTSS1 suppresses mammary tumor-initiating cells by enhancing RBCK1-mediated p65 ubiquitination”最新研究成果，闡明了MTSS1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用、機理及臨床意義。
乳腺癌是主要發(fā)生于女性的一種惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。腫瘤起始細胞也被稱為腫瘤干細胞，相對于普通腫瘤細胞具有更強的致瘤能力，被認為是腫瘤發(fā)生和復發(fā)轉(zhuǎn)移的罪魁禍首。然而，目前對腫瘤起始細胞的理解仍然不夠完善，大大阻礙了以腫瘤起始細胞為靶標的治療方案的進行。
此項研究發(fā)現(xiàn)，在管腔型和基底型乳腺癌小鼠腫瘤模型中，敲除Mtss1增強了正常乳腺上皮細胞向腫瘤起始細胞的轉(zhuǎn)化，并提高其致瘤性和轉(zhuǎn)移性。在乳腺癌病人來源的異體移植物和類器官中同樣證實了MTSS1抑制腫瘤起始的功能以及乳腺癌細胞的遷移與侵襲，表明MTSS1是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的負調(diào)控因子。機制研究表明， MTSS1與E3泛素連接酶RBCK1相互作用，促進RBCK1介導的p65蛋白的泛素化及降解，從而抑制NF-κB信號通路和腫瘤形成。同時，在癌細胞內(nèi)存在另一蛋白ACTBL2，能通過與RBCK1競爭性地結(jié)合MTSS1，進而穩(wěn)定p65，激活NF-κB下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤發(fā)生。
綜上，此項研究發(fā)現(xiàn)了MTSS1是如何通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)來調(diào)控NF-κB信號通路，并表明其高表達能夠減緩腫瘤進程并預示病人更好的臨床預后，提示MTSS1在癌癥診療中具有一定潛在價值。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）胡榮貴研究員、華中科技大學同濟醫(yī)院熊華教授為該論文共同通訊作者，博士研究生叢敏為第一作者。該工作得到中山大學唐軍教授、山東大學齊魯醫(yī)院楊其峰教授的合作支持。該課題研究得到國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的支持。
圖. MTSS1通過約束腫瘤起始細胞（TICs）抑制乳腺癌發(fā)生的功能與機制。左，MTSS1功能的分子機制圖；右，MTSS1缺少導致的乳腺癌早期病變形似梅花，而被MTSS1調(diào)控的腫瘤起始細胞也是腫瘤中一群具有逆境生長的梅花特質(zhì)的細胞亞群。
