在病毒或細(xì)菌感染下，宿主細(xì)胞能通過(guò)多種有效途徑參與抗感染。其中，病毒感染能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞改變膽固醇代謝酶和代謝產(chǎn)物的表達(dá)，而膽固醇代謝也能調(diào)控宿主細(xì)胞抗病毒反應(yīng)。12月24日，IMMUNITY在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）王紅艷研究員團(tuán)隊(duì)與上海大學(xué)魏濱教授（原中科院武漢病毒所研究員）實(shí)驗(yàn)室合作的研究成果：Targeting 7-dehydrocholesterol reductase integrates cholesterol metabolism and IRF3 activation to eliminate infection.

 

        為了找到參與機(jī)體抗病毒感染的膽固醇代謝酶或相應(yīng)的天然產(chǎn)物，他們利用乙肝病毒感染肝癌病人樣本、多種類(lèi)型病毒感染的小鼠肝組織或巨噬細(xì)胞進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)不論應(yīng)對(duì)DNA病毒，還是RNA病毒的感染，7脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）的表達(dá)量均顯著降低。DHCR7是將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉(zhuǎn)化成膽固醇的關(guān)鍵酶，DHCR7突變的病人表現(xiàn)智力發(fā)育障礙，但是并不清楚DHCR7如何調(diào)控先天免疫抗病毒感染的功能。通過(guò)構(gòu)建條件性敲除DHCR7的小鼠、敲減或敲除DHCR7的巨噬細(xì)胞、利用小分子抑制劑阻斷DHCR7的酶活等策略，都能顯著增強(qiáng)病毒感染介導(dǎo)的IFNβ產(chǎn)生。并且，病毒感染的肝臟組織、DHCR7缺失或其抑制子處理的巨噬細(xì)胞升高7-DHC的含量，外加天然產(chǎn)物7-DHC也能促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗感染的功能。有意思的是，用于治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬（Tamoxifen）曾被FDA批準(zhǔn)能抑制DHCR7酶活，本研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬具有抑制水皰性口炎病毒（VSV）和寨卡病毒（ZIKV）感染的新功能。利用DHCR7抑制劑AY9944處理小鼠，血清中7-DHC含量顯著升高，保護(hù)小鼠抵抗致死劑量VSV和流感病毒（H1N1）的感染。

 

        進(jìn)一步的機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)：靜息期的巨噬細(xì)胞表達(dá)很低水平的AKT3，病毒感染促進(jìn)AKT3的表達(dá)，而代謝產(chǎn)物7-DHC能促進(jìn)PI3K-AKT3的活化。此外，作為蛋白激酶的AKT3直接結(jié)合IRF3，增強(qiáng)IRF3在絲氨酸385位的磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)IRF3二聚體形成和向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，最終增強(qiáng)IFNβ產(chǎn)生。敲除AKT3的小鼠顯著降低IFNβ的產(chǎn)生，升高病毒載量，導(dǎo)致更多小鼠死亡。

 

        綜上所述，靶向膽固醇代謝通路中的7-脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）能導(dǎo)致上游產(chǎn)物7脫氫膽固醇積累，通過(guò)活化AKT3和IRF3，提高IFNβ和抗病毒功能。這項(xiàng)研究不僅為抵御新發(fā)或高致病性病毒的感染提供了新型藥物靶點(diǎn)，也為膽固醇代謝重編程調(diào)控天然免疫提供了新見(jiàn)解。王紅艷實(shí)驗(yàn)室肖俊博士和李偉蕓博士后是本文的共同第一作者。感謝中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究員、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭院士、南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所楊中州研究員等的大力合作。該項(xiàng)研究受到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等經(jīng)費(fèi)支持。感謝分子細(xì)胞中心的動(dòng)物平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)等的大力支持。

 

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