10月23日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Death and Differentiation在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孫麗明研究組的最新合作研究成果“Membrane-bound TNF mediates microtubule-targeting chemotherapeutics-induced cancer cytolysis via juxtacrine inter-cancer-cell death signaling”。該研究揭示了MTAs通過膜定位TNF引起相鄰細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡的分子機(jī)制，為腫瘤治療提供了新的策略。

 

        微管靶向藥物（microtubule-targeting agents，MTAs）是一類廣泛使用的化療藥。長(zhǎng)期以來，關(guān)于MTAs是否能夠直接引起腫瘤細(xì)胞死亡一直存在爭(zhēng)論，其作用機(jī)制也尚不清楚。一般認(rèn)為MTAs通過在快速分裂的腫瘤細(xì)胞中引起有絲分裂停滯，而長(zhǎng)期的有絲分裂期停滯則導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。然而，這個(gè)理論不能完全解釋為什么MTAs能夠通過影響腫瘤中很少一部分處于分裂期的細(xì)胞從而使整個(gè)生長(zhǎng)速度很慢的腫瘤發(fā)生消退。此外，由于微管廣泛存在于有絲分裂期及間期所有細(xì)胞中，MTAs不僅可以靶向正在分裂的細(xì)胞，還可以作用于分裂不活躍的細(xì)胞，引起其生理功能的破壞。這就更加提示我們，MTAs有可能通過影響間期的細(xì)胞生命活動(dòng)事件，從而引起腫瘤細(xì)胞廣泛死亡。

 

        研究人員發(fā)現(xiàn)MTAs通過影響并激活26 kDa的細(xì)胞膜定位TNF（membrane-bound TNF，memTNF）來介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞間的殺傷。MTAs通過微管應(yīng)激激活JNK/c-Jun信號(hào)通路，引起Jun mRNA上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)Tnf轉(zhuǎn)錄以及memTNF在細(xì)胞膜組分積累；膜累積的memTNF則在相鄰細(xì)胞中引起TNFR1介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）。在對(duì)細(xì)胞壞死敏感的細(xì)胞中，MTAs刺激可直接引起依賴于RIP1-RIP3-MLKL的程序性細(xì)胞壞死（necroptosis），該過程依賴于RIP1和RIP3的激酶活性以及MLKL的磷酸化。MTAs在人源腫瘤細(xì)胞中引起的細(xì)胞死亡形式取決于RIP3的表達(dá)。在缺少RIP3表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，長(zhǎng)時(shí)間MTAs刺激可激活TNFR1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（apoptosis）。在優(yōu)化MTAs的應(yīng)用方面，MTAs和IAP拮抗劑聯(lián)合用藥可在代表不同組織型的多種人源腫瘤細(xì)胞系中引起大量memTNF介導(dǎo)的apoptosis。此外，利用病人來源的移植瘤（patient derived xenograft，PDX）模型，研究人員發(fā)現(xiàn)紫杉醇（paclitaxel，Taxol^®）和LCL161聯(lián)合用藥可通過memTNF介導(dǎo)的apoptosis有效引起乳腺癌PDX發(fā)生消退。該聯(lián)合療法具有較高的生物安全性，在野生型小鼠上連續(xù)給藥一個(gè)月沒有檢測(cè)到明顯的毒副反應(yīng)。

 

        孫麗明研究員和復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所柳素玲研究員為本文的共同通訊作者，孫麗明研究組博士生張晶為文章第一作者。該項(xiàng)研究得到生化與細(xì)胞所化學(xué)生物學(xué)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。同時(shí)，該研究還得到中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家自然基金委、國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃以及上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。

 

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