10月7日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）景乃禾研究員研究組、北京大學(xué)湯富酬教授課題組、中科院分子細(xì)胞中心（生化與細(xì)胞所）李勁松研究組和廣州大學(xué)喬云波副教授團(tuán)隊(duì)的合作論文“Distinct enhancer signatures in the mouse gastrula delineate progressive cell fate continuum during embryo development”。

 

        在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過程中，胚胎通過原腸運(yùn)動(dòng)，形成了具有不同發(fā)育命運(yùn)的外、中、內(nèi)三個(gè)胚層。原腸運(yùn)動(dòng)過程中的三胚層形成為后續(xù)小鼠胚胎的器官形成等打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，是整個(gè)胚胎發(fā)育過程中最關(guān)鍵的分子事件之一。在小鼠原腸胚中，伴隨著胚胎發(fā)育過程的進(jìn)行，各胚層逐漸形成特異性的區(qū)域分布。其中胚內(nèi)部分的外胚層細(xì)胞主要分布在胚胎上胚層的前端部分；中內(nèi)胚層前體細(xì)胞則主要分布在上胚層后端的原條部分，并經(jīng)過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換過程， 越過原條，向胚胎前端遷移包裹形成中胚層細(xì)胞。三胚層形成過程中伴隨著細(xì)胞命運(yùn)的次序決定，對(duì)該過程中細(xì)胞命運(yùn)決定調(diào)控機(jī)制的研究一直是發(fā)育生物學(xué)研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

 

        在前期研究中，景乃禾研究組、湯富酬課題組和喬云波團(tuán)隊(duì)闡明了早期胚胎發(fā)育過程中，胚外組織細(xì)胞和胚內(nèi)組織細(xì)胞對(duì)發(fā)育相關(guān)基因調(diào)控的不同表觀遺傳機(jī)制（Cell Research，2018）。然而，對(duì)原腸運(yùn)動(dòng)過程中三胚層形成的表觀調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)還很欠缺。

 

        在本項(xiàng)研究中，景乃禾研究組及其合作團(tuán)隊(duì)結(jié)合原腸胚胚層細(xì)胞區(qū)域化分布的特點(diǎn)和前期建立的少量細(xì)胞表觀遺傳學(xué)研究技術(shù)（low-cell number ChIP-seq和reduced representation bisulfite sequencing），對(duì)原腸運(yùn)動(dòng)過程中（起始階段E6.5天，中間階段E7.0天和結(jié)束階段E7.5天）的表觀遺傳修飾（H3K4me1, H3K4me3, H3K9ac, H3K27me3, H3K27ac, DNA methylation）模式進(jìn)行了系統(tǒng)性研究。通過結(jié)合ChromHMM 分析，研究人員構(gòu)建了小鼠原腸胚中細(xì)胞的染色質(zhì)狀態(tài)模型；結(jié)合進(jìn)一步生物信息學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)不同胚層的染色質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)換呈現(xiàn)出不同的規(guī)律。其中，中內(nèi)胚層細(xì)胞在原腸運(yùn)動(dòng)早期（E6.5-E7.0）就呈現(xiàn)出劇烈的變化，而外胚層細(xì)胞在原腸運(yùn)動(dòng)晚期（E7.0-E7.5）才呈現(xiàn)出明顯的變化。通過整合已發(fā)表數(shù)據(jù)，研究人員確認(rèn)了大量原腸胚中特異性存在的增強(qiáng)子，發(fā)現(xiàn)了器官發(fā)生關(guān)鍵基因相關(guān)的增強(qiáng)子在原腸胚中即被預(yù)標(biāo)記的規(guī)律。在此基礎(chǔ)上，研究人員利用轉(zhuǎn)基因增強(qiáng)子活性報(bào)告系統(tǒng)對(duì)這些增強(qiáng)子在小鼠胚胎發(fā)育各階段的活性進(jìn)行了驗(yàn)證， 發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個(gè)新的、在胚胎外胚層中具有特異性活性的預(yù)標(biāo)記增強(qiáng)子-Ect2，并確認(rèn)了該增強(qiáng)子在小鼠胚胎發(fā)育過程中的活性分布，及對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)分化過程的調(diào)控作用。

 

        這項(xiàng)工作為理解哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中細(xì)胞譜系的形成及其發(fā)育潛能建立的表觀調(diào)控機(jī)制提供了大量翔實(shí)的數(shù)據(jù)，將極大地推動(dòng)對(duì)哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過程規(guī)律及機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供重要理論支撐。

 

        該研究由中科院分子細(xì)胞中心（生化與細(xì)胞所）景乃禾研究員研究組、北京大學(xué)湯富酬教授課題組、中科院分子細(xì)胞中心（生化與細(xì)胞所）李勁松研究組和廣州大學(xué)喬云波副教授團(tuán)隊(duì)共同合作完成。景乃禾研究組楊賢法博士、湯富酬課題組胡博強(qiáng)博士、李勁松研究組博士研究生廖嬌陽和廣州大學(xué)喬云波副教授為本文的共同第一作者，景乃禾研究員、湯富酬教授、李勁松研究員和喬云波副教授為論文共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了英國(guó)皇家科學(xué)院院士、澳大利亞悉尼大學(xué)Patrick Tam教授、多倫多病孩醫(yī)院Chi-chung Hui 教授、中科院生物物理所朱冰研究員、中科院分子細(xì)胞中心（生化與細(xì)胞所）李黨生研究員和周斌研究員等的大力幫助。該研究課題得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、 國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)等的經(jīng)費(fèi)支持。數(shù)據(jù)收集工作得到了中科院分子細(xì)胞中心（生化與細(xì)胞所）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持。

 

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