7月22日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊EMBO J在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）張雷研究組和胡蘋研究組的最新合作研究成果“Dual function of VGLL4 in muscle regeneration”。該研究首次揭示了Hippo信號(hào)通路成員VGLL4在肌肉再生過(guò)程中的功能和調(diào)控機(jī)制。

 

        骨骼肌具有修復(fù)和再生能力。在正常生理狀態(tài)下，成體肌肉干細(xì)胞處于靜息狀態(tài)；但在損傷、衰老或者疾病的情況下，成體肌肉干細(xì)胞被激活并進(jìn)行細(xì)胞增殖和分化，最終與受損的肌肉細(xì)胞融合形成新的肌細(xì)胞，快速地實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)和再生。骨骼肌的形成受到肌形成調(diào)節(jié)因子（MyoD，Myf5，Mrf4，MyoG）的精密調(diào)控。MyoD是重要的生肌決定因子；MyoG作為肌細(xì)胞分化因子，控制成肌細(xì)胞分化形成肌纖維。

 

        VGLL4作為Hippo信號(hào)通路的一個(gè)新成員，能夠與轉(zhuǎn)錄輔因子YAP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子TEADs，從而抑制YAP-TEADs轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的活性，實(shí)現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控。然而，VGLL4在肌肉再生中的功能尚有待闡明。研究人員發(fā)現(xiàn)，VGLL4全身性敲除的小鼠呈現(xiàn)出骨骼肌比重變小、肌張力減弱、肌肉疲勞時(shí)間縮短以及肌纖維細(xì)胞變小的表型。隨后，研究人員構(gòu)建了在肌肉干細(xì)胞中特異性敲除VGLL4的小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠呈現(xiàn)出與全身性敲除VGLL4類似的表型。該研究發(fā)現(xiàn)，在肌肉干細(xì)胞中特異性地敲除VGLL4能夠顯著地促進(jìn)肌肉干細(xì)胞的增殖，抑制肌肉干細(xì)胞的分化，最終導(dǎo)致肌肉再生過(guò)程的延遲。

 

        進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在肌肉再生的過(guò)程中，VGLL4作為轉(zhuǎn)錄抑制因子抑制YAP-TEAD4的活性，進(jìn)而抑制肌肉干細(xì)胞的增殖；另一方面，VGLL4作為轉(zhuǎn)錄共激活因子促進(jìn)TEAD4-MyoD復(fù)合物對(duì)MyoG的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，VGLL4-TEAD4-MyoD轉(zhuǎn)錄復(fù)合物最終高效地促進(jìn)MyoG的轉(zhuǎn)錄和肌細(xì)胞的分化。該研究首次揭示了VGLL4在肌肉再生過(guò)程中維持肌肉干細(xì)胞增殖和分化平衡的重要功能和分子機(jī)制。

 

        生化與細(xì)胞所豐雪、王作云和王飛是本文的共同第一作者， 張雷和胡蘋是本文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到生化與細(xì)胞所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持。同時(shí)該研究還得到國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中國(guó)博士后基金以及中國(guó)科學(xué)院青促會(huì)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)資助。

 

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