7月10日，國際學術期刊Development在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）李勁松研究組與劉默芳研究組等合作的研究成果“PHF7 is a novel histone H2A E3 ligase prior to histone-to-protamine exchange during spermiogenesis”。該工作主要發(fā)現(xiàn)PHF7作為一個新的泛素連接酶能夠泛素化組蛋白H2A，進而調(diào)節(jié)組蛋白向魚精蛋白的替換過程，調(diào)控小鼠精子變形。

 

        精子作為形態(tài)和功能高度特化的生殖細胞，按照發(fā)育的順序可以分為有絲分裂、減數(shù)分裂以及精子變形三個階段。染色質(zhì)重塑和細胞核壓縮是精子變形過程中的最重要的分子事件，期間組蛋白會被過渡蛋白替代，然后再被魚精蛋白替換，并與DNA緊密結(jié)合，形成了精子頭部高度凝縮的細胞核。而組蛋白尾部的多種表觀遺傳學修飾（甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化等），能改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)，影響基因表達，進而指導組蛋白向魚精蛋白替換過程。

 

        科研人員通過qPCR定量和免疫熒光定位分析發(fā)現(xiàn)，Phf7特異性地表達在小鼠睪丸單倍體生殖細胞中，暗示對精子變形可能具有重要作用。通過CRISPR/Cas9技術產(chǎn)生的Phf7基因敲除小鼠均表現(xiàn)為雄性不育。從表型上看，Phf7基因全身性和生殖細胞特異性敲除小鼠減數(shù)分裂過程均正常發(fā)生，但是精子形態(tài)異常、數(shù)目明顯減少、精子運動性顯著減低；精子細胞核結(jié)構(gòu)疏松，組蛋白異常滯留，魚精蛋白顯著降低；精子變形阻滯在后期階段。從機制上看，PHF7可以同時與H2A和H3結(jié)合：PHF7的RING功能域具有單泛素化組蛋白H2A的能力，RING功能域突變的小鼠模型泛素化H2A受到影響，并表現(xiàn)出與Phf7基因敲除小鼠相類似的精子發(fā)育異常表型；PHF7的PHD domain能夠作為表觀遺傳識別器識別組蛋白H3K4me2/3修飾。該研究拓展了人們對哺乳動物生殖細胞發(fā)育分化過程表觀遺傳調(diào)控的認識，進而促進對生殖發(fā)育本質(zhì)規(guī)律的理解，為解決男性不育提供新的思路。

 

        王修坤、康俊炎、魏磊鑫、楊小淦為本研究的并列第一作者，李勁松研究員、劉默芳研究員、盧克煥教授、左二偉博士、袁文教授為共同通訊作者。該研究受到馬普計算生物學伙伴所邵震研究員、生化與細胞所雷鳴研究員、黃晶研究員和李黨生研究員的大力支持。同時，該研究得到了生化與細胞所GTP研發(fā)中心、細胞平臺、動物平臺等的大力支持。項目受到中科院先導B、基金委、上海市科委等的經(jīng)費支持。

 

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