7月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）張雷研究組和中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)研究組的最新合作研究成果“Glucocorticoid receptor signaling activates TEAD4 to promote breast cancer progression”。該研究揭示了Hippo信號(hào)通路成員TEAD4在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中新的調(diào)控機(jī)制和功能。

 

        Hippo信號(hào)通路在維持器官大小和組織穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。Hippo信號(hào)通路主要由上游的激酶復(fù)合物，下游的轉(zhuǎn)錄輔因子YAP/TAZ和轉(zhuǎn)錄因子TEADs（TEAD1/2/3/4）組成。Hippo信號(hào)通路的異常失活或下游效應(yīng)因子的過度激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。轉(zhuǎn)錄因子TEADs的表達(dá)水平和亞細(xì)胞定位決定著整個(gè)Hippo信號(hào)通路的輸出水平，所以研究TEADs的調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要。

 

        該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids, GCs）通過糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR） 激活TEAD4的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)TEAD4的表達(dá)，而高濃度的TEAD4又可以進(jìn)一步促進(jìn)自身的入核，從而增強(qiáng)TEAD4的轉(zhuǎn)錄活性。進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)GCs激活的GR可以通過與TEAD4相互作用來(lái)發(fā)揮對(duì)TEAD4 的調(diào)控。通過對(duì)乳腺癌臨床樣本的研究發(fā)現(xiàn)，TEAD4和GR的表達(dá)呈正相關(guān)。TEAD4高表達(dá)預(yù)示著乳腺癌病人的低生存率。通過干擾TEAD4表達(dá)或者藥物抑制TEAD4轉(zhuǎn)錄活性，可以有效抑制由GCs引起的乳腺癌細(xì)胞的過度生長(zhǎng)，乳腺癌的轉(zhuǎn)移和化學(xué)耐藥性。

 

        該研究發(fā)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素信號(hào)通路調(diào)控TEAD4的亞細(xì)胞定位和轉(zhuǎn)錄活性，找到了TEAD4新的結(jié)合蛋白GR，揭示了TEAD4和GR在乳腺癌病人樣本中的臨床相關(guān)性，以及TEAD4在乳腺癌轉(zhuǎn)移和耐藥性中發(fā)揮的作用，并為乳腺癌的治療提供了新的靶向藥物。

 

        中科院分子細(xì)胞卓越中心（生化與細(xì)胞所）何伶利是本文的第一作者， 張雷研究員和中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)研究員是本文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到生化與細(xì)胞所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持。同時(shí)該研究還得到中科院、基金委、科技部、上海市科委基金等的經(jīng)費(fèi)資助。

 

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