7月3日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）惠利健研究組與中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李亦學(xué)研究組的合作研究成果：“A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling”。該研究發(fā)現(xiàn)染色體重塑調(diào)控蛋白Arid1a介導(dǎo)肝細(xì)胞重編程基因在正常的肝細(xì)胞中預(yù)打開(kāi)，使肝細(xì)胞具有響應(yīng)損傷誘導(dǎo)的YAP信號(hào)而轉(zhuǎn)錄激活重編程基因的潛能，揭示了肝細(xì)胞去分化可塑性的分子基礎(chǔ)。

 

        肝臟是體內(nèi)最重要的器官之一，由于其代謝解毒功能，經(jīng)常受到各種外來(lái)物質(zhì)的損傷，導(dǎo)致肝臟的再生能力嚴(yán)重下降。因此，研究肝臟損傷再生及其分子調(diào)控機(jī)制具有重要意義。近年來(lái)科學(xué)家利用譜系示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，門靜脈肝臟損傷后主要通過(guò)肝細(xì)胞重編程的方式實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞的再生。肝細(xì)胞重編程是指肝細(xì)胞在受到門靜脈肝臟損傷時(shí)，去分化成類肝前體細(xì)胞，貢獻(xiàn)到肝臟損傷再生。然而對(duì)于體內(nèi)肝細(xì)胞發(fā)生重編程的分子基礎(chǔ)，尤其是表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，科學(xué)家們尚不清楚。

 

        惠利健研究組長(zhǎng)期從事肝臟分子病理以及肝細(xì)胞重編程相關(guān)研究，近年來(lái)的代表性研究成果包括：將非肝細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化為功能肝細(xì)胞(Nature, 2011; Cell Stem Cell, 2014)，并以此構(gòu)建新型生物人工肝裝置，救治肝衰竭大動(dòng)物(Cell Research, 2016)；利用肝細(xì)胞去分化特性，體外初步實(shí)現(xiàn)了人類肝細(xì)胞增殖，并證明其體內(nèi)移植能力(Cell Stem Cell, 2018)；合作參與第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院謝渭芬組研究，明確膽管細(xì)胞是肝細(xì)胞再生的重要細(xì)胞來(lái)源 (Cell Stem Cell, 2018)。在機(jī)制方面，通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)分化的研究，提出了細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)變過(guò)程中的染色體重塑“檢查點(diǎn)”理論 (Cell Research, 2017)。

 

        該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)染色體重塑調(diào)控的蛋白Arid1a，特異的調(diào)控肝細(xì)胞重編程。在肝細(xì)胞中敲除Arid1a，會(huì)抑制肝臟門靜脈損傷所誘導(dǎo)的肝細(xì)胞去分化，導(dǎo)致肝臟的損傷修復(fù)出現(xiàn)缺陷。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)分子機(jī)制的探索發(fā)現(xiàn)，Arid1a通過(guò)調(diào)控肝細(xì)胞重編程基因在正常肝細(xì)胞中的預(yù)打開(kāi)，幫助由肝臟損傷活化的轉(zhuǎn)錄因子YAP對(duì)肝細(xì)胞重編程基因的結(jié)合，轉(zhuǎn)錄激活肝細(xì)胞重編程基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞去分化的發(fā)生。

 

        該研究主要有以下四項(xiàng)創(chuàng)新點(diǎn)：

 

        第一，首次將染色體重塑蛋白Arid1a介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控和體內(nèi)肝細(xì)胞重編程調(diào)控建立聯(lián)系。

 

        第二，通過(guò)在肝細(xì)胞中特異敲除Arid1a發(fā)現(xiàn)，抑制肝細(xì)胞重編程會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷再生的缺陷，進(jìn)一步說(shuō)明了肝細(xì)胞重編程是肝臟損傷再生的一種重要方式。

 

        第三，該研究發(fā)現(xiàn)的染色體重塑蛋白Arid1a介導(dǎo)肝細(xì)胞重編程基因在正常肝細(xì)胞中的預(yù)打開(kāi)，與體外轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的體細(xì)胞重編程過(guò)程不同。體外體細(xì)胞重編程主要涉及表觀遺傳修飾的重新建立，轉(zhuǎn)錄因子會(huì)誘導(dǎo)大規(guī)模的染色體重塑。惠利健研究組之前利用小鼠成纖維細(xì)胞肝向轉(zhuǎn)分化的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，體外轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的肝細(xì)胞基因染色體重塑會(huì)激活A(yù)TM/p53所介導(dǎo)的染色體重塑“檢查點(diǎn)”，從而抑制了細(xì)胞命運(yùn)發(fā)生的改變。而本研究的發(fā)現(xiàn)提示，相對(duì)體外肝向轉(zhuǎn)分化，體內(nèi)肝細(xì)胞基因組上重編程相關(guān)基因已經(jīng)處于一個(gè)“可塑”狀態(tài)，損傷誘導(dǎo)肝細(xì)胞去分化并不需要?jiǎng)×业娜旧w重塑。

 

        第四，該研究將染色體重塑蛋白Arid1a介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控和在肝細(xì)胞去分化中發(fā)揮重要作用的Hipp/Yap信號(hào)通路建立了聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)Arid1a介導(dǎo)的重編程基因預(yù)打開(kāi)幫助了Yap對(duì)重編程基因的轉(zhuǎn)錄激活，使肝細(xì)胞具有響應(yīng)Hippo/Yap信號(hào)通路潛能的分子基礎(chǔ)。

 

        中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細(xì)胞所）李維平博士、博士研究生何強(qiáng)和中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所楊力光博士等為該論文共同第一作者，分子細(xì)胞中心惠利健研究員，營(yíng)養(yǎng)與健康所李亦學(xué)研究員、李虹副研究員為共同通訊作者。該工作得到第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院謝渭芬課題組的大力支持。獲中科院、基金委、科技部、上海市科委等資助。

 

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