姜海研究組揭示抑癌基因失活對藥物敏感性的影響
來源：
時間：2019-06-13
2019年6月11日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports發(fā)表了姜海研究組的最新研究成果“Systematic analysis of drug vulnerabilities conferred by tumor suppressor loss”。該項研究系統(tǒng)性地分析了癌癥中常見的近60個抑癌基因失活后，如何影響癌細(xì)胞對二十多種抗癌藥物的敏感性，可望為基于抑癌基因的失活發(fā)展治療手段提供新的研究方向。
在癌細(xì)胞中，一些抑癌基因的失活可能顯著地改變細(xì)胞狀態(tài)，導(dǎo)致癌細(xì)胞對某些藥物異常敏感。例如，抑癌基因BRCA1/2失活后，PARP抑制劑可對癌細(xì)胞產(chǎn)生針對性的殺傷作用，目前已在BRCA1/2突變的卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的臨床治療中取得了極好的效果。這種基于抑癌基因失活的“聯(lián)合致死效應(yīng)”是癌癥治療領(lǐng)域的一個重要研究方向。
在此前的研究中，分析“基因—藥物”相互關(guān)系的一個重要方法是，測定近千種癌癥細(xì)胞系的基因異變情況，并統(tǒng)計各個癌癥細(xì)胞系對不同藥物的敏感性，以此推斷是否某個基因的異變會使細(xì)胞對某類藥物異常敏感。這一研究方法所生成的數(shù)據(jù)庫GDSC（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer;
https://www.cancerrxgene.org/)是目前癌癥藥物敏感性領(lǐng)域最大的數(shù)據(jù)庫。然而，在抑癌基因—藥物敏感性這一研究方向上，該方法顯示了較大的局限性。在臨床上已有確定結(jié)論的十余個抑癌基因—藥物敏感性組合中，該方法僅能正確預(yù)測其中的兩個。例如，該方法預(yù)測BRCA1/2突變后，癌細(xì)胞對PARP抑制劑產(chǎn)生抵抗性，這與臨床結(jié)論相反。后續(xù)的分析發(fā)現(xiàn)，癌癥細(xì)胞系的基因組和表達譜會發(fā)生較為迅速的改變，顯著影響藥物實驗的準(zhǔn)確性，不同研究機構(gòu)之間的數(shù)據(jù)可重復(fù)性較差。此外，平均來說，兩個癌癥細(xì)胞系之間，會在數(shù)千個基因的突變、表達情況上存在顯著差異。在這一背景下，將細(xì)胞系之間藥物敏感性的差異歸結(jié)于所聚焦的基因，存在一定的邏輯缺陷。
為了避免上述因素對于藥物敏感性研究的影響，姜海研究組在此項研究中選用了一個基因組高度穩(wěn)定的小鼠腫瘤細(xì)胞系，使用shRNA分別敲減了近60個重要的抑癌基因，并通過實驗，一一分析了每一個抑癌基因的失活如何影響二十多種抗癌藥物的敏感性。該實驗系統(tǒng)所得出的數(shù)據(jù)具有高度的可重復(fù)性，所發(fā)現(xiàn)藥物敏感性的變化也可以歸結(jié)于目標(biāo)基因的失活。這一研究發(fā)現(xiàn)，許多抑癌基因的失活都可能顯著影響癌細(xì)胞對于一些藥物的敏感性，這提示針對抑癌基因的失活，還有很多的探索針對性療法的可能。此外，在該細(xì)胞系中所發(fā)現(xiàn)的抑癌基因—藥物敏感性的變化在另一個腫瘤細(xì)胞系中的表現(xiàn)也高度一致，這提示，通過這一方法所發(fā)現(xiàn)的藥物敏感性變化反映了基本的生物學(xué)機理。
抑癌基因失活-藥物敏感性變化圖譜
例如，該項研究發(fā)現(xiàn)，抑癌基因CREBBP的失活導(dǎo)致癌細(xì)胞對EGFR抑制劑產(chǎn)生抵抗。進一步的分析表明，CREBBP失活后，癌細(xì)胞發(fā)生EMT（上皮細(xì)胞—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化），不再表達表皮細(xì)胞生長因子受體EGFR，因此EGFR抑制劑不再能夠殺滅癌細(xì)胞。在靶向藥物的臨床治療中，約20%左右的腫瘤最終發(fā)生EMT并耐藥，然而分子機理尚不明確。該項研究為這一現(xiàn)象首次提供了機理明確的研究模型，并為EGFR抑制劑的耐藥機理提供了新的探索方向。
此外，該項研究還發(fā)現(xiàn)，抑癌基因BAP1的失活導(dǎo)致癌細(xì)胞對DNMT1抑制劑高度敏感。在這一現(xiàn)象的提示下，研究發(fā)現(xiàn)BAP1是DNMT1的去泛素化酶，調(diào)控DNMT1的穩(wěn)定性。在BAP1失活的腫瘤細(xì)胞中，DNMT1的蛋白水平顯著降低，導(dǎo)致癌細(xì)胞對DNMT1的抑制劑更加敏感。這一發(fā)現(xiàn)也有助于進一步理解抑癌基因BAP1的功能以及DNMT1的調(diào)控機理。
綜上所述，腫瘤中的基因變異如何影響藥物敏感性是一個仍待解決的課題。由于實驗系統(tǒng)的高度復(fù)雜性和不確定性，現(xiàn)有的基于上千個癌癥細(xì)胞系的研究方法難以發(fā)現(xiàn)新的基因—藥物相互作用關(guān)系。在本項研究中，初步記錄了抑癌基因的失活如何影響藥物的殺傷能力，在這些現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，我們可能更好地理解一些抑癌基因的生物學(xué)功能，并尋找針對抑癌基因失活的新的治療手段。
姜海研究組的博士研究生丁宏宇和趙潔為論文的共同第一作者。該項研究得到了科技部重大研究計劃、中科院先導(dǎo)項目和國家自然基金的資助。
