2月15日，國際學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王恩多研究組最新研究成果 “The G3-U70-independent tRNA recognition by human mitochondrial alanyl-tRNA synthetase”。

 

        丙氨酰-tRNA合成酶(AlaRS)催化tRNA^Ala的氨基?；?，生成Ala-tRNA^Ala。細(xì)菌、真菌及真核生物細(xì)胞質(zhì)的tRNA^Ala主要依賴tRNA氨基酸接受莖單一的堿基對G3-U70作為被AlaRS識別的關(guān)鍵元件；與之對應(yīng)的，AlaRS具有保守的識別G3-U70的氨基酸模塊；小鼠細(xì)胞質(zhì)AlaRS編校反應(yīng)的微弱降低導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。王恩多研究組的前期工作表明，人線粒體AlaRS (hmtAlaRS)的編校反應(yīng)對于胚胎發(fā)育至關(guān)重要(Nucleic Acids Res., 2018)。此外，hmtAlaRS基因(AARS2)上的R592W突變導(dǎo)致致死性早發(fā)性心臟??；而研究組最近的工作也表明，AARS2 R580W突變也導(dǎo)致致死性早發(fā)性心臟病(Hum Mol Genet., 2019)。但對于hmtAlaRS如何識別人線粒體tRNA^Ala (hmtRNA^Ala)完全未知。

 

        在王恩多研究員與周小龍研究員的共同指導(dǎo)下，博士研究生曾奇玉等發(fā)現(xiàn)， hmtAlaRS/hmtRNA^Ala具有區(qū)別于常規(guī)AlaRS/tRNA^Ala的特征： hmtRNA^Ala缺乏G3-U70、hmtAlaRS識別G3-U70的模塊已發(fā)生顯著變異，提示hmtAlaRS識別hmtRNA^Ala進(jìn)化出獨(dú)特規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，hmtAlaRS是獨(dú)特的單體形式；區(qū)別于線蟲(C. elegans)及酵母(S. cerevisiae)線粒體AlaRS，hmtAlaRS通過非依賴G3-U70的獨(dú)特方式識別hmtRNA^Ala，與果蠅(D. melanogaster)線粒體AlaRS識別tRNA^Ala具有明顯異同，牽涉氨基酸接受莖更多的堿基對；hmtAlaRS顯著地誤活化非對應(yīng)氨基酸Gly，利用高效的非依賴tRNA的轉(zhuǎn)移前編校途徑及轉(zhuǎn)移后編校途徑可以去除非對應(yīng)的Gly以保證線粒體翻譯的精確性，進(jìn)一步鑒定了編校過程中tRNA轉(zhuǎn)位的核心氨基酸元件；發(fā)現(xiàn)心臟病致病點(diǎn)R592W不影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性及經(jīng)典活力，暗示其通過非經(jīng)典功能導(dǎo)致疾病，相關(guān)小鼠實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。

 

        本研究首次系統(tǒng)揭示了人線粒體AlaRS識別氨基酸及tRNA的基本規(guī)律、闡明了線粒體AlaRS不依賴于G3-U70的識別機(jī)制，為氨基酰-tRNA合成酶與tRNA的共進(jìn)化理論提供了新的證據(jù)。

 

        本研究得到了科技部、基金委、中科院及上海市科委的項(xiàng)目資助。

 

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