1月15日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《免疫》（Immunity）在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所陳劍峰研究團隊的最新研究成果“Fever Promotes T Lymphocyte Trafficking via a Thermal Sensory Pathway Involving Heat Shock Protein 90 and α4 Integrins”。該工作揭示了發(fā)熱促進免疫細胞遷移的分子機制，以及該機制在機體免疫調(diào)控中的重要功能。Cell Press, Nature, Discover Magazine, The Economist等雜志和媒體對本工作進行了評論和報導(dǎo)。

 

        免疫細胞的黏附與遷移是機體免疫與宿主防御的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。免疫細胞表面的整合素與細胞所處微環(huán)境之間的交互作用對于調(diào)控免疫細胞的黏附與遷移至關(guān)重要。免疫細胞如何感應(yīng)胞外微環(huán)境的變化，進而通過調(diào)控整合素與配體的黏附介導(dǎo)免疫細胞的組織特異性遷移，是該研究領(lǐng)域的重要科學(xué)問題。

 

        發(fā)熱是機體受到病原體感染、產(chǎn)生損傷或者炎癥后的一種復(fù)雜的生理應(yīng)激反應(yīng)，是一種重要的細胞微環(huán)境因素。發(fā)熱可以促進淋巴細胞遷移到次級淋巴器官或者炎癥部位而促進免疫反應(yīng)，對免疫穩(wěn)態(tài)維持和免疫監(jiān)視非常重要，但是目前對發(fā)熱調(diào)控淋巴細胞黏附和遷移的機制還不清楚。陳劍峰研究組研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱可以通過熱休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）誘導(dǎo)α4整合素活化并激活細胞遷移相關(guān)信號通路，從而促進免疫細胞遷移到淋巴結(jié)和炎癥部位。具體機制為：發(fā)熱會上調(diào)T細胞中Hsp90的表達并促進其與α4整合素胞內(nèi)區(qū)結(jié)合。Hsp90-α4整合素的結(jié)合一方面通過inside-out信號通路激活α4整合素；另一方面，一個Hsp90分子可以通過其N端和C端結(jié)構(gòu)域同時結(jié)合兩個α4整合素分子，從而引起α4整合素在細胞膜表面的二聚化和聚簇現(xiàn)象，并激活胞內(nèi)FAK-RhoA信號通路，最終促進T細胞遷移。通過構(gòu)建α4整合素R985A突變基因敲入小鼠在體內(nèi)破壞Hsp90-α4整合素結(jié)合后，會抑制發(fā)熱所誘導(dǎo)的T細胞向引流淋巴結(jié)的遷移，并嚴重影響T細胞對病原菌感染的清除。此外，研究也發(fā)現(xiàn)該機制同樣適用于發(fā)熱調(diào)控其他α4整合素表達陽性的免疫細胞（如單核細胞、B細胞等）的定向遷移，說明該機制適用于多種固有免疫與適應(yīng)性免疫細胞。

 

        本研究首次發(fā)現(xiàn)了Hsp90-α4整合素是一條熱感應(yīng)信號通路，它可以感應(yīng)機體發(fā)熱并促進T細胞及其他α4整合素表達陽性的免疫細胞的定向遷移，對先天免疫細胞與適應(yīng)性免疫細胞在機體病原感染過程中的功能至關(guān)重要。因為熱休克蛋白的表達受多種應(yīng)激刺激的調(diào)控，所以該機制還可能適用于其它會產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)疾病。目前陳劍峰研究組已將研究成果申請專利，用于干預(yù)多種免疫細胞在體內(nèi)的定向遷移，希望用于免疫相關(guān)疾病與腫瘤的治療。

 

        生化與細胞所陳劍峰研究員為本文通訊作者，林昶東博士和張有華博士為共同第一作者。該研究得到耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳殿青教授、生化與細胞所葛高翔研究員、何勇寧研究員和張榮光研究員的指導(dǎo)和幫助。經(jīng)費支持來自國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和中國博士后科學(xué)基金。該研究得到生化與細胞所細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺、斑馬魚技術(shù)平臺和GTP研發(fā)中心的大力支持。

 

        文章鏈接