7月13日，國際學術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周波研究組和四川大學龔玉萍研究組合作的最新研究進展“Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells”。該工作首次揭示了m6A RNA表觀遺傳修飾在成體造血干細胞（HSC）自我更新中的關(guān)鍵作用。

 

        m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄后修飾之一。它是由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）催化完成的。目前，m6A的生物學功能已受到廣泛關(guān)注，也成為了HSC及白血病研究的熱點。在過去的工作中，科學家們發(fā)現(xiàn)Mettl3-Mettl14介導的m6A能夠促進急性髓性白血病的發(fā)展并維持白血病起始細胞。在斑馬魚和小鼠中，Mettl3的敲低能夠阻斷胚胎發(fā)育過程中的內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)變，從而抑制pre-HSCs的產(chǎn)生。出乎意料的是，在E10.5胎兒中敲除Mettl3并不影響造血干細胞和祖細胞（HSPCs）的數(shù)量或功能，這提示m6A在早期發(fā)育過程中對于HSC自我更新是不必要的。然而，過去的工作并沒有揭示m6A在成體HSC自我更新中的作用。

 

        周波及龔玉萍課題組發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠骨髓中，利用Mx1-cre誘導敲除Mettl3可導致HSC數(shù)量的顯著性增長，然而，競爭性移植實驗以及二次移植實驗的結(jié)果顯示，Mettl3敲除顯著降低了供體來源的血液細胞在受體小鼠中的嵌合率。利用BrdU標記實驗，他們發(fā)現(xiàn)Mettl3敲除的HSC快速增殖，不再處于正常的靜息狀態(tài)。因此，盡管Mettl3敲除增加了HSC的數(shù)量，但HSC的功能受到了抑制。另一方面，Mettl14條件性敲除小鼠表現(xiàn)出與Mettl3敲除小鼠相似的表型，但表型明顯偏弱，而Mettl3/Mettl14雙敲小鼠則表現(xiàn)出與Mettl3單敲相同的表型，這表明Mettl3-Mettl14復(fù)合物在HSC中的功能主要由Mettl3介導。

 

        相對于其它成體干細胞，HSC的研究有著更為成熟的表型鑒定標準（12種以上抗體組合流式細胞分析）和更為嚴格的功能檢測標準（移植致死性輻照后小鼠），因此，HSC一直被作為成體干細胞的“范例”來研究新基因、新通路在干細胞中的作用功能。周波及其合作課題組的這項研究，不僅對HSC自我更新的研究有著重要的意義，同時也將引領(lǐng)m6A在其它成體干細胞中的功能研究。

 

        另一方面，m6A的修飾過程在體內(nèi)是動態(tài)可逆的，它的功能發(fā)揮不僅受到甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）的調(diào)節(jié)，同時還受到去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相應(yīng)的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協(xié)同調(diào)控。這些去甲基化酶或者閱讀器在HSC功能調(diào)控中發(fā)揮的功能與Mettl3-Mettl14復(fù)合物有何異同，也有待科學家們進一步的勘探。

 

        碩士一年級研究生姚頎是本文的第一作者，桑麗娜和林明輝是本文的共同第一作者， 周波研究員和龔玉萍教授是本項工作的共同通訊作者。該工作得到了中國科學院戰(zhàn)略先導項目、科技部干細胞及轉(zhuǎn)化研究重點研究計劃和國家自然科學基金委的經(jīng)費支持。

 

        文章鏈接