7月13日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所姜海研究組的最新研究成果“UTX is an escape from X-inactivation tumor-suppressor in B cell lymphoma”。 該項(xiàng)研究工作通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了UTX是逃脫X染色體失活的抑癌基因（EXITS），這可能是男性癌癥發(fā)生率和死亡率高于女性的原因之一。同時(shí)，該研究工作發(fā)現(xiàn)了UTX失活在腫瘤起始、發(fā)展和抗腫瘤藥物應(yīng)答中的重要影響，為惡性淋巴瘤的早期診斷和腫瘤耐藥的分子基礎(chǔ)與療效評(píng)價(jià)提供了重要的理論基礎(chǔ)。

 

        大量臨床研究表明，很多腫瘤的發(fā)生率具有明顯的性別差異，男性患癌和死亡率均明顯高于女性。 為了解釋這一現(xiàn)象，多位學(xué)者根據(jù)人類癌癥基因組數(shù)據(jù)中X染色體關(guān)聯(lián)的抑癌基因的變異特征，提出了逃脫X染色體失活的抑癌基因(EXITS)理論。該理論認(rèn)為，X染色體上有一些潛在的抑癌基因，由于它們通過(guò)特殊途徑逃脫了X染色體失活機(jī)制，使得女性的兩個(gè)拷貝的X染色體抑癌基因都能表達(dá)，并具有抑癌功能。因此在女性中，兩個(gè)拷貝的抑癌基因同時(shí)失活才能允許癌癥發(fā)生，而男性只有一條X染色體，單一拷貝的X染色體抑癌基因的失活就可以允許癌癥發(fā)生。這可能是癌癥發(fā)病率的兩性差異的重要原因之一。X染色體上的UTX等基因在癌癥中發(fā)生較高頻率的突變和刪失，被推測(cè)是決定上述現(xiàn)象的重要候選EXITS基因（Escape from X-Inactivation Tumor suppressor）。

 

        在該項(xiàng)研究中，姜海課題組報(bào)道了UTX作為逃脫X染色體失活的抑癌基因(EXITS)的直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)，借助小鼠自發(fā)淋巴瘤模型，研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，UTX拷貝數(shù)呈現(xiàn)顯著的劑量效應(yīng)，這強(qiáng)有力地支持了EXITS理論。更重要的是，UTX敲除不僅會(huì)加速淋巴瘤的發(fā)生，同時(shí)也會(huì)明顯促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)展。敲除的淋巴瘤中高表達(dá)在小鼠模型中，UTX敲除的小鼠的淋巴瘤的惡性程度更高，出現(xiàn)了腦侵犯和更明顯的血管形成。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在人類淋巴瘤和小鼠淋巴瘤中，UTX失活的腫瘤都會(huì)過(guò)表達(dá)影響細(xì)胞粘附和遷移的因子Efnb1。在淋巴瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)Efnb1會(huì)導(dǎo)致腦侵犯和血管生成等惡性表型。這一發(fā)現(xiàn)為理解UTX的失活如何促進(jìn)腫瘤的惡性程度，以及淋巴瘤腦轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制提供了新的解釋。最后，針對(duì)UTX缺陷的腫瘤，首次對(duì)已經(jīng)在臨床中使用的化療藥物進(jìn)行聯(lián)合致死分析，發(fā)現(xiàn)UTX失活的淋巴瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物阿糖胞苷Ara-C（Cytarabine）高度敏感，這為淋巴瘤的精準(zhǔn)治療提供了新的探索方向。

 

        博士后李曉曦（現(xiàn)就職于江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院）為本文的第一作者，姜海研究員為通訊作者，課題組成員張艷麗在小鼠繁育方面做了大量工作。該項(xiàng)研究得到了陳德桂研究員和鄭麗婷博士在UTX敲除小鼠等方面的大力幫助，同時(shí)感謝趙靜堯博士和魏莊博士等的協(xié)助。本項(xiàng)目得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)資助，同時(shí)獲生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)支持。

 

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