4月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王恩多研究組的最新研究成果：“A natural non-Watson-Crick base pair in hmtRNAThr causes structural and functional susceptibility to local mutations”。
線粒體是真核細(xì)胞中關(guān)鍵的細(xì)胞器，調(diào)控正常生命活動(dòng)。線粒體擁有自己的基因組和整套翻譯機(jī)器。線粒體基因突變與多種線粒體疾病相關(guān)。人線粒體蘇氨酸t(yī)RNA (hmtRNAThr)由線粒體基因組編碼，只有一個(gè)基因拷貝，負(fù)責(zé)線粒體翻譯系統(tǒng)所有蘇氨酸密碼子的解碼，對(duì)于線粒體結(jié)構(gòu)、功能與穩(wěn)態(tài)具有重要意義。目前，hmtRNAThr基因上已發(fā)現(xiàn)有六個(gè)致病點(diǎn)突變，這些點(diǎn)突變很可能會(huì)影響tRNA的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響線粒體蛋白質(zhì)的生物合成，但具體的致病分子機(jī)理完全未知。
在王恩多研究員和周小龍研究員的共同指導(dǎo)下，博士研究生王勇等人重點(diǎn)研究了位于tRNA反密碼莖和環(huán)，對(duì)tRNA結(jié)構(gòu)和氨基?；δ苡绊戯@著的兩個(gè)致病點(diǎn)突變G30A和A38G。在進(jìn)化過程中hmtRNAThr反密碼莖的第三對(duì)堿基對(duì)進(jìn)化出與黑猩猩等靈長類生物不同的非Watson-Crick堿基對(duì)A29/C41，凸顯了反密碼莖的第四對(duì)Watson-Crick堿基對(duì)G30-C40在維持tRNA結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。致病點(diǎn)突變G30A破壞了反密碼莖第四對(duì)Watson-Crick堿基對(duì)G30-C40，影響了tRNA的結(jié)構(gòu)，功能及轉(zhuǎn)錄后修飾。位于反密碼環(huán)且靠近反密碼子的致病點(diǎn)突變A38G導(dǎo)致tRNA接受氨基酸的能力受損以及保證翻譯準(zhǔn)確性的A37位轉(zhuǎn)錄后修飾缺失。說明致病點(diǎn)突變G30A和A38G引起蛋白質(zhì)合成的原料減少及翻譯的準(zhǔn)確性降低。本研究解釋了致病點(diǎn)突變G30A和A38G通過引起線粒體蛋白質(zhì)生物合成的效率和保真性降低，導(dǎo)致線粒體疾病的發(fā)生，對(duì)于深入認(rèn)識(shí)線粒體tRNA致病點(diǎn)突變的致病分子機(jī)理具有重要意義。
該項(xiàng)研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國家自然科學(xué)基金、中科院、上海市科委等的經(jīng)費(fèi)資助。數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心的支持。
致病點(diǎn)突變G30A和A38G引起線粒體疾病的分子機(jī)理
