1月26日，國際學(xué)術(shù)期刊Circulation Research 在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周斌研究組的研究成果 “Genetic fate mapping defines the vascular potential of endocardial cells in the adult heart”。在該項工作中，研究人員利用特異性標(biāo)記成體心內(nèi)膜的Npr3-CreER小鼠，揭示成體心內(nèi)膜在正常生理和各種心臟損傷模型中并不能轉(zhuǎn)分化為冠狀內(nèi)皮細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)成體心內(nèi)膜通過體外移植或是體內(nèi)心臟損傷模型重新定位到心肌細(xì)胞層后，可以轉(zhuǎn)分化為冠狀血管內(nèi)皮。由此，本研究揭示了成體心內(nèi)膜在心臟損傷模型中的轉(zhuǎn)分化潛能，有助于進(jìn)一步深入了解成體心內(nèi)膜的作用，為心血管再生醫(yī)學(xué)研究提供新的思路。

 

        冠狀動脈疾病引起心肌梗死和心衰，是人類因疾病死亡的首要原因。促進(jìn)冠狀血管新生對治療心肌梗死具有非常重要的意義。然而，心血管損傷修復(fù)的細(xì)胞來源和分子機(jī)制尚未全面了解。發(fā)生急性心梗后，心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞大量死亡，僅少量心肌細(xì)胞分裂增殖。因此，如何提高心臟供血已經(jīng)成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。前期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)出生后心臟具有重新生成冠狀動脈的能力，心內(nèi)膜是大部分冠狀動脈的起源。而成體心臟損傷修復(fù)中心內(nèi)膜是否能夠轉(zhuǎn)分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞從而提高心臟損傷修復(fù)能力尚不清楚。

 

        為了系統(tǒng)地研究成體心內(nèi)膜在正常生理和心臟損傷情況下的命運(yùn)變化，博士后唐娟等研究人員在周斌研究員的指導(dǎo)下建立了特異性標(biāo)記成體心內(nèi)膜的譜系示蹤系統(tǒng)，抗雌激素藥物他莫昔芬（tamoxifen）誘導(dǎo)處理后，Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠可以特異和高效地標(biāo)記成體心內(nèi)膜細(xì)胞。利用這個特異性的成體心內(nèi)膜標(biāo)記小鼠，研究人員分別在生理情況以及心臟損傷情況下檢測了心內(nèi)膜的轉(zhuǎn)分化情況。通過對4周 Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠注射tamoxifen，誘導(dǎo)Cre重組酶進(jìn)入細(xì)胞核，使心內(nèi)膜細(xì)胞永久地標(biāo)記上 RFP，研究人員在注射后20以及62周時收取小鼠心臟樣本，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)態(tài)心臟中，心內(nèi)膜細(xì)胞并不能轉(zhuǎn)歸為冠狀血管內(nèi)皮。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，研究人員在tamoxifen 誘導(dǎo)的Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠中構(gòu)建了心臟損傷模型，包括心肌梗死模型、心臟缺血再灌注模型、主動脈縮窄誘導(dǎo)纖維化模型和冰凍損傷模型。他們發(fā)現(xiàn)在心臟缺血再灌注模型、主動脈縮窄誘導(dǎo)纖維化模型以及冰凍損傷模型中，心內(nèi)膜不能轉(zhuǎn)分化為冠狀血管內(nèi)皮。但是在心肌梗死模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)有極少量的心內(nèi)膜轉(zhuǎn)分化血管內(nèi)皮細(xì)胞，揭示當(dāng)心內(nèi)膜被重新嵌入心肌細(xì)胞層后會獲得冠狀血管特性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究人員分選出心內(nèi)膜細(xì)胞，注射到野生型小鼠梗死心臟中，發(fā)現(xiàn)注射的心內(nèi)膜細(xì)胞會轉(zhuǎn)分化為冠狀內(nèi)皮血管細(xì)胞，而假手術(shù)組野生型小鼠并未檢測到分化為冠狀血管的心內(nèi)膜細(xì)胞，提示在心內(nèi)膜轉(zhuǎn)分化冠狀內(nèi)皮細(xì)胞中缺氧微環(huán)境起著重要作用。最后，研究人員在Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠上構(gòu)建了荷包縫合類似心臟損傷模型，荷包縫合類似損傷模型中心內(nèi)膜重新嵌入到心肌層，在缺氧等外界微環(huán)境的刺激下轉(zhuǎn)分化成冠狀血管內(nèi)皮和小的冠狀動脈。以上結(jié)果說明，成體心內(nèi)膜在特定的情況下具有轉(zhuǎn)分化為冠狀血管內(nèi)皮細(xì)胞的潛能。

 

        該研究工作得到香港中文大學(xué)呂愛蘭教授等的大力支持，同時得到中國科學(xué)院、國家基金委、國家科技部、上海市科委等資助。

 

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