9月4日，學(xué)術(shù)期刊Scientific Reports在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所季紅斌研究組和陳正軍研究組的合作論文“Cell Division Cycle 42 plays a Cell type-Specific role in Lung Tumorigenesis”。該研究發(fā)現(xiàn)，Cdc42敲除會(huì)促進(jìn)氣管上皮細(xì)胞來源的腫瘤生成，而在II型肺泡上皮細(xì)胞中Cdc42的敲除則相反，會(huì)抑制肺部腫瘤的形成。該研究還初步揭示Cdc42敲除促進(jìn)氣管上皮細(xì)胞腫瘤發(fā)生的作用機(jī)制，認(rèn)為主要是通過破壞肺氣管上皮細(xì)胞的極性來實(shí)現(xiàn)的。

 

        Rho家族細(xì)胞分裂周期蛋白42（Cell division cycle 42，CDC42）一方面通過調(diào)節(jié)微管和微絲骨架及細(xì)胞間連接的形成在上皮細(xì)胞的極性建立及維持中發(fā)揮重要的作用，另一方面通過激活下游信號(hào)通路包括PAK1來促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。本研究利用Cdc42的條件性基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Cdc42敲除本身并不足以導(dǎo)致肺部腫瘤發(fā)生；而在Kras^G12D激活的背景下，Cdc42敲除會(huì)顯著促進(jìn)肺氣管上皮細(xì)胞來源的腫瘤發(fā)生，同時(shí)抑制II型肺泡上皮細(xì)胞來源的腫瘤生成。通過肺部特異性上皮細(xì)胞的譜系分析實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Cdc42的敲除會(huì)大大促進(jìn)Kras^G12D激活的氣管上皮Club細(xì)胞增生，同時(shí)抑制II型肺泡上皮細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，Cdc42的敲除抑制Kras^G12D誘導(dǎo)的II型肺泡上皮細(xì)胞的過度增殖，從而抑制肺泡部位腫瘤的發(fā)生。另一方面，在氣管上皮細(xì)胞中特異性地敲除Cdc42可以使得極性蛋白Par6、Occlodin及ZO1的表達(dá)定位發(fā)生紊亂，提示Cdc42的敲除可能會(huì)通過破壞氣管上皮細(xì)胞的極性，進(jìn)而破壞細(xì)胞間的接觸抑制，促進(jìn)氣管上皮細(xì)胞在Kras^G12D激活的情況下發(fā)生過度增殖。臨床肺癌樣本的分析結(jié)果表明，CDC42蛋白與II型肺泡上皮細(xì)胞特異性表達(dá)因子SP-A表達(dá)水平正相關(guān)，提示Cdc42的高表達(dá)可能主要在肺泡來源的肺癌發(fā)生中起促進(jìn)作用。當(dāng)然，該結(jié)論還有待后續(xù)更大規(guī)模的臨床樣本分析來證實(shí)。綜上所述，本論文的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cdc42在不同細(xì)胞起源的肺癌中可能發(fā)揮著不同的功能，而這可能與肺部不同部位上皮細(xì)胞的極性在成瘤中的功能有關(guān)。該研究為后續(xù)深入地探討Cdc42在肺癌中的復(fù)雜功能奠定了基礎(chǔ)。

 

        鄭超和王月桐是本文的共同第一作者，該項(xiàng)研究在季紅斌研究員和陳正軍研究員的共同指導(dǎo)下完成，得到朱學(xué)良，詹麗杏，嚴(yán)欽，Kwok-Kin Wong老師的幫助，以及生化與細(xì)胞所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和和蛋白質(zhì)中心的大力支持，獲得中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金委，上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和上海生命科學(xué)研究院的經(jīng)費(fèi)資助。