現(xiàn)今的中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所內(nèi)，老所長王應(yīng)睞院士生前的辦公室陳列如昔，科研人員每每經(jīng)過此處，總會(huì)行個(gè)注目禮。當(dāng)年參與胰島素項(xiàng)目的老科學(xué)家們多已辭世，即使當(dāng)時(shí)還未畢業(yè)就參與項(xiàng)目的大學(xué)生，也已年逾古稀，鬢角斑白。
作為當(dāng)年參與胰島素合成工作的主要貢獻(xiàn)者之一，生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的九旬院士張友尚近日接受訪問時(shí)回憶，1965年，在極其艱苦的條件下，中科院生物化學(xué)研究所、中科院有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)等單位，耗時(shí)6年零9個(gè)月成功獲得人工全合成的牛胰島素結(jié)晶。這是人類歷史上首次合成蛋白質(zhì)，也是迄今中國距離諾貝爾獎(jiǎng)最近的一次。
9月17日，人工全合成結(jié)晶牛胰島素將迎來它50歲的生日。
奮力跳摘果實(shí)
如今所內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室里，先進(jìn)的儀器設(shè)備一應(yīng)俱全，研究人員可以根據(jù)自己課題所需，從龐大的資源庫存中選用相關(guān)試劑和材料。而半個(gè)世紀(jì)前，我國不曾制備過高純度的蛋白質(zhì)組成成分——氨基酸，何談什么相關(guān)科研資源。顯然，世界上第一個(gè)蛋白質(zhì)（牛胰島素）的合成，首先面臨“無米之炊”的難題。
1957年10月4日，前蘇聯(lián)在拜科努爾發(fā)射場(chǎng)讓世界第一顆人造地球衛(wèi)星成功上天。得知此事，中國科研人員無不希望也放出一顆“科學(xué)衛(wèi)星”，借此攀登“科學(xué)高峰”。
次年6月，生化所所長王應(yīng)睞召集所內(nèi)研究員共9人，召開高研組討論會(huì)，決心找到一個(gè)科研突破口。會(huì)上，有人喊出“合成一個(gè)蛋白質(zhì)”，而首要攻克目標(biāo)就是1955年由英國科學(xué)家桑格完成一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)序工作的牛胰島素。當(dāng)時(shí)參加會(huì)議的生化所研究員鄒承魯回憶，會(huì)上各式各樣的想法接踵而至，又被一一否決。時(shí)至今日，幾乎已經(jīng)無人可以確定，到底是誰先提出了“世界上第一次用人工方法合成的蛋白質(zhì)在中國實(shí)現(xiàn)”之目標(biāo)。只記得，這個(gè)建議得到眾口稱贊。
選擇這個(gè)課題，確有相當(dāng)考慮。首先，胰島素是一種蛋白質(zhì)類的激素。它是人體內(nèi)唯一能降低血糖的激素，也是唯一能同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。而牛的胰島素，則是當(dāng)時(shí)人類唯一完成一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)序的生物體蛋白質(zhì)。它由51個(gè)氨基酸組成，分子量雖小，但分子呈立體結(jié)構(gòu)，還有3對(duì)雙硫鍵，構(gòu)型十分復(fù)雜，在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能研究中占有特殊地位。
對(duì)此，也有人援引《自然》雜志的文章表示異議：胰島素合成是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及有機(jī)合成、化學(xué)與生物分析、生物活性等方面，“人工合成胰島素還不是近期所能做到的?！?/span>
“奮力跳一下，興許能摘到果實(shí)。”贊成的聲音遠(yuǎn)多于反對(duì)。
事實(shí)上，當(dāng)時(shí)我國唯一合成過的簡(jiǎn)單氨基酸就是谷氨酸鈉，也就是味精。對(duì)此，生化所創(chuàng)辦了東風(fēng)廠，自制試劑，保證了牛胰島素合成工作順利進(jìn)行。
1958年12月，胰島素人工合成正式啟動(dòng)。從“零制備”試劑開始，到氨基酸通過200多步化學(xué)反應(yīng)合成并結(jié)晶，最終還要具有生物活性，這才能算作成功。合成中每一步驟都須嚴(yán)格把關(guān)，中間產(chǎn)物需經(jīng)過鑒定合格后才能用于下一步反應(yīng)。工作量之大、難度之高，是當(dāng)時(shí)生物化學(xué)與有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中前所未有的。有人估測(cè)，光是合成所用的化學(xué)溶劑，就足以灌滿一個(gè)游泳池。
在物質(zhì)匱乏的條件下，靠一家單位來完成這個(gè)龐大項(xiàng)目，顯然是個(gè)“不可能完成的任務(wù)”。1959年3月，生化所聯(lián)手北大，由北大合成21個(gè)氨基酸組成的胰島素蛋白A鏈，生化所則負(fù)責(zé)30個(gè)氨基酸組成的B鏈。
“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”遇挫折
科學(xué)研究與工業(yè)生產(chǎn)不同，“人海戰(zhàn)術(shù)”往往適得其反。時(shí)下高創(chuàng)造性的科研項(xiàng)目，常采用“精干隊(duì)伍”戰(zhàn)術(shù)，由骨干牽頭，每個(gè)團(tuán)隊(duì)規(guī)?？刂圃?至8人，細(xì)分工、重合作，提高科研效率。
而上世紀(jì)50年代后期的“大躍進(jìn)”，則使胰島素合成項(xiàng)目從1960年1月開始一度進(jìn)入“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”階段。
5月，相關(guān)研究所共派出300多名科研人員和學(xué)生，組成了多個(gè)“混合編隊(duì)”。并且，“大兵團(tuán)”的人數(shù)還在陸續(xù)增加。
“大兵團(tuán)”采取一日兩班制，建立了工作流水線。很多人每天除了幾小時(shí)睡眠，其他時(shí)間都在實(shí)驗(yàn)室度過，有的甚至把鋪蓋搬進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，根本不怕有毒有害物質(zhì)可能危及健康。6月，人工合成的A鏈、B ?鏈終于“正式會(huì)師”。可遺憾的是，“人工A鏈、人工B鏈全合成”沒有出現(xiàn)應(yīng)有的活力。
現(xiàn)北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院葉蘊(yùn)華教授回憶，參加研究的同學(xué)們憑著一股革命熱情，不分晝夜地加班加點(diǎn)。但他們不了解必須經(jīng)過多種分析手段，才能確定合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與純度。用未經(jīng)嚴(yán)格分析鑒定的中間體進(jìn)行下一步反應(yīng)，便無法肯定是不是預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物。事實(shí)證明，各單位的大兵團(tuán)作戰(zhàn)沒有得到預(yù)期的結(jié)果。
“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”的規(guī)模性探索收效甚微，于是偃旗息鼓，回到了之前“一步一個(gè)腳印”的狀態(tài)。1963年8月，生化所、有機(jī)所、北大在國家科委領(lǐng)導(dǎo)和協(xié)調(diào)下再次協(xié)作，決定由北大合成A鏈的前9肽，有機(jī)所合成A鏈的后12肽，生化所仍然合成胰島素B鏈的全肽，并承擔(dān)A鏈和B鏈的組合工作——三方通過協(xié)作組開展合作。1965年9月17日清晨，人工全合成牛胰島素結(jié)晶出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室顯微鏡下，與天然牛胰島素一模一樣。隨后的“小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)”證明，人工胰島素的生物活性達(dá)到了天然胰島素活性的80%。
13年間兩度與諾獎(jiǎng)擦肩
每年秋季，諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)總是牽動(dòng)著國人心。目前為止，我國尚無本土科學(xué)家獲得自然科學(xué)領(lǐng)域的諾獎(jiǎng)。而人工全合成結(jié)晶牛胰島素的成果，曾與諾獎(jiǎng)擦肩。
“文革”期間，1973年11月，美籍華人、諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主楊振寧致函中國科學(xué)院，稱自己準(zhǔn)備提名生化所、有機(jī)所、北大代表各一人，分享1974年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。但由于種種原因，此項(xiàng)工作被擱置。
1978年9月，楊振寧再次向鄧小平提出自己愿意為胰島素合成工作提名諾貝爾獎(jiǎng)。中國科學(xué)院召開“胰島素人工全合成總結(jié)評(píng)選會(huì)議”，決定申請(qǐng)諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)年12月，楊振寧、王浩、王應(yīng)睞分別向諾貝爾獎(jiǎng)金委員會(huì)推薦人工全合成結(jié)晶牛胰島素的研究成果。
然而，這項(xiàng)成果仍然錯(cuò)失了1979年諾獎(jiǎng)。對(duì)于未獲獎(jiǎng)的原因，有人認(rèn)為是由于中間成果未能及時(shí)發(fā)表。1972年諾獎(jiǎng)得主安芬森，發(fā)現(xiàn)還原被氧化的核糖核酸酶，可能使其恢復(fù)活力，并從中得出“蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)”的推論。而我國科研團(tuán)隊(duì)通過對(duì)胰島素的拆、合，也從實(shí)踐上提出并證明了類似結(jié)論，并且胰島素合成工作比安芬森的工作困難得多。當(dāng)時(shí)參與胰島素合成的施溥濤研究員認(rèn)為，或許由于太重視最后成果和保密，從而忽視了中間成果，沒能將這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及時(shí)發(fā)表出來，這可能導(dǎo)致憾失諾獎(jiǎng)。
今天，人工全合成結(jié)晶牛胰島素工作與諾獎(jiǎng)擦肩的故事還時(shí)有流傳，但中國科學(xué)家的關(guān)注點(diǎn)早就放在傳承和弘揚(yáng)“胰島素精神”上，更關(guān)注當(dāng)下的科學(xué)原始創(chuàng)新與探索。說到當(dāng)前科研，張友尚院士表示，希望年輕人將更多時(shí)間花在實(shí)驗(yàn)室工作中。
《解放日?qǐng)?bào)》 2015年9月7日 第11版
作者：徐瑞哲、鄭子愚