1958年底，人工全合成牛胰島素項(xiàng)目正式啟動(dòng)。不僅僅是科研人員全力以赴，研究的一舉一動(dòng)都會(huì)牽動(dòng)從上到下的關(guān)注。每當(dāng)科研團(tuán)隊(duì)內(nèi)部取得一項(xiàng)成果之后，科研團(tuán)隊(duì)外部對(duì)項(xiàng)目成功的期望也就增大一分。雖然這種期望是可以理解的，但當(dāng)期望過(guò)高而變成一種對(duì)科研內(nèi)在規(guī)律的壓力時(shí)，問(wèn)題也隨之產(chǎn)生。從初期穩(wěn)扎穩(wěn)打、捷報(bào)頻傳，到轟轟烈烈、無(wú)疾而終的大兵團(tuán)作戰(zhàn)，人工合成胰島素項(xiàng)目在1958年到1960年的經(jīng)歷值得深思。
初期捷報(bào)頻傳
項(xiàng)目之初，中科院上海生化所“夢(mèng)之隊(duì)”就開(kāi)始展現(xiàn)出非凡的能量。1959年3月19日，由鄒承魯領(lǐng)導(dǎo)的拆合小組在重新氧化拆開(kāi)后的胰島素A、B鏈，發(fā)現(xiàn)混合物能表現(xiàn)出天然胰島素0.7%—1%的活力。為了得到這一結(jié)果，在此前短短幾個(gè)月內(nèi)，科研人員已經(jīng)克服了重重困難。
首先是如何把胰島素A、B鏈拆開(kāi)。最初，科研人員用了7種方法都沒(méi)能拆開(kāi)胰島素的3個(gè)二硫鍵。直到他們將天然胰島素與亞硫酸鈉及四硫硫酸鈉共同保溫，才將胰島素完全拆開(kāi)成了穩(wěn)定的硫—磺酸型A鏈及B鏈。接下來(lái)是如何把A、B鏈再重組成胰島素。正確的接法不僅要求一個(gè)A鏈和一個(gè)B鏈接，還要求A鏈的7位與B鏈7位接，A鏈的20位與B鏈的19位接，A鏈的6位與A鏈的11位接。對(duì)于由21個(gè)氨基酸A鏈和30個(gè)氨基酸B鏈組成的胰島素來(lái)說(shuō)，隨機(jī)連接獲得正確形態(tài)的幾率小得可憐，這也是此前研究者認(rèn)為胰島素一旦拆開(kāi)就難以恢復(fù)活性的原因。但鄒承魯小組中剛剛大學(xué)畢業(yè)的杜雨蒼沒(méi)有被嚇倒，經(jīng)過(guò)不斷實(shí)驗(yàn)，終于發(fā)現(xiàn)了微弱的生物活性。隨后，鄒承魯、杜雨蒼繼續(xù)摸索更好的條件，在克服許多技術(shù)障礙后，在1959年9月找到了不使用氧化劑，而是氧化反應(yīng)在較溫和的低溫、較強(qiáng)堿性水溶劑中由空氣緩慢完成的方法，使天然胰島素拆合活力穩(wěn)定恢復(fù)到5%—10%。這套重組方法被國(guó)際蛋白質(zhì)學(xué)術(shù)界稱為“杜—鄒法”。
與此同時(shí)，1959年夏天，張友尚等人找到了一個(gè)合適的提純方法：先利用分子量的不同，通過(guò)柱層析和超速離心法將接了好幾條鏈的產(chǎn)物和一個(gè)A鏈接一個(gè)B鏈的產(chǎn)物分開(kāi)，然后用酸性正丁醇溶劑將重組合胰島素從后者中抽提了出來(lái)，再對(duì)抽提出來(lái)的純度相當(dāng)高的重組合胰島素進(jìn)行結(jié)晶。1959年底，生化所得到了和天然胰島素結(jié)晶一致的重合成胰島素的結(jié)晶。
拆合成功從實(shí)踐上證明蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)信息包含在其一級(jí)結(jié)構(gòu)之中，這一結(jié)論具有非常重大的理論意義。1961年，美國(guó)科學(xué)家安芬森發(fā)表了類似工作，斷言“蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)”，獲得1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?？上У氖牵葲](méi)有及時(shí)發(fā)表拆合的研究成果，也沒(méi)有提出相關(guān)的理論。
當(dāng)拆合有了突破之后，項(xiàng)目組決定放棄5路進(jìn)軍中的后3路，集中力量在有機(jī)合成上。與拆合相比，有機(jī)合成的工作要復(fù)雜得多，步驟、工序也要繁瑣得多：沒(méi)選擇好合適的溶劑、保護(hù)基、縮合劑，沒(méi)選擇好合適的肽段大小，沒(méi)選擇好接頭，都會(huì)使合成功虧一簣。而且，每接一個(gè)氨基酸都需要三四步反應(yīng)，需要極為繁復(fù)的分離純化、分析鑒定工作，不但工作量大，且一環(huán)扣一環(huán)，只要一步不合規(guī)則，就有可能前功盡棄。然而，鈕經(jīng)義領(lǐng)導(dǎo)的合成小組不畏困難，穩(wěn)扎穩(wěn)打，一步一步向前推進(jìn)，到1959年底已經(jīng)取得了不少成就：將B鏈所有30個(gè)氨基酸都連接成了小肽，最長(zhǎng)的已經(jīng)到了10肽。
直到這時(shí)，一切都在順利推進(jìn)之中，但很快席卷而來(lái)的一場(chǎng)“風(fēng)暴”打亂了這一節(jié)奏。
“大兵團(tuán)作戰(zhàn)“式科研打亂節(jié)奏
“合成胰島素已經(jīng)完成最關(guān)鍵的探索工作，剩下的主要是堆肽方面的技術(shù)活了?！?959年底，這一如今看來(lái)缺乏科學(xué)認(rèn)識(shí)和科學(xué)態(tài)度的觀點(diǎn)成為部門(mén)領(lǐng)導(dǎo)與群眾的看法時(shí)，危險(xiǎn)就開(kāi)始醞釀了，最終演化成一場(chǎng)轟轟烈烈的“大兵團(tuán)作戰(zhàn)“式科研。
北大組成了300人的科研大戰(zhàn)團(tuán)隊(duì)，“僅兩周就完成了四個(gè)肽段；再花兩周，到1960年2月合成了A鏈的12肽；3月拿到了17肽；4月合成了A鏈。”
1960年初，生化所開(kāi)始抽調(diào)大量工作人員參與胰島素合成。3月，“苦戰(zhàn)十晝，拿到了18肽”；4月，“再一次日夜苦戰(zhàn)十晝夜，合成了B鏈30肽”。4月19日至26日，中科院第3次學(xué)部大會(huì)在上海舉行，國(guó)務(wù)院副總理聶榮臻和中科院院長(zhǎng)郭沫若在中蘇友好大廈接見(jiàn)了參加胰島素合成工作的全體人員。26日下午學(xué)部會(huì)議等待著全合成胰島素成功的喜報(bào)，然而直到會(huì)議結(jié)束也沒(méi)有消息傳來(lái)。
此時(shí)，科研人員面臨空前的壓力。1960年5月4日，生化所“屋頂會(huì)議”之后，中科院上海分院成立了601指揮部，組織生化所、有機(jī)所、藥物所共344人參加，開(kāi)始了人工合成胰島素的“大兵團(tuán)作戰(zhàn)“式科研。
科研工作采取了一日兩班制，不再像以前那樣注意嚴(yán)格、嚴(yán)肅、嚴(yán)密。有些工作骨干拼命工作，甚至兩天不睡覺(jué)。有人把鋪蓋搬進(jìn)了實(shí)驗(yàn)室，不怕有毒藥品。一個(gè)見(jiàn)習(xí)員在三樓把手伸出窗戶搖瓶，由于太疲勞打瞌睡，燒瓶掉下去摔碎。燒瓶里裝的是一個(gè)八肽，以至于傳出一個(gè)笑話：八肽跳樓自殺了。
然而，基礎(chǔ)科研有著內(nèi)在規(guī)律，需要科研人員有專業(yè)知識(shí)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，更需要不斷摸索，不斷經(jīng)歷失敗。依靠人海戰(zhàn)術(shù)，想要在短時(shí)間內(nèi)沖刺完成一項(xiàng)科學(xué)研究，不僅會(huì)造成人員、資源的浪費(fèi)，也很難獲得成功。經(jīng)過(guò)兩三個(gè)月的“大兵團(tuán)作戰(zhàn)“式科研，“人工A鏈”和“人工B鏈”正式會(huì)師，但全合成沒(méi)有出現(xiàn)活力。
1960年7月底，王應(yīng)睞途經(jīng)北京，他向中科院黨組領(lǐng)導(dǎo)反映了自己的想法，強(qiáng)調(diào)人太多沒(méi)有什么好處，專業(yè)不對(duì)口在里面起不到什么作用，應(yīng)該讓隊(duì)伍精干一點(diǎn)，這樣進(jìn)展會(huì)更快。這一觀點(diǎn)被認(rèn)可，生化所“大兵團(tuán)作戰(zhàn)“式科研偃旗息鼓。
對(duì)比兩段時(shí)間的科研經(jīng)歷，可以看到科研環(huán)境對(duì)科研人員和科研成果帶來(lái)的巨大影響：在一個(gè)尊重科學(xué)規(guī)律，寬容失敗的環(huán)境中，科研人員可以充分發(fā)揮才智，探索科學(xué)奧秘；而在一個(gè)急功近利、一哄而上的“運(yùn)動(dòng)”式環(huán)境中，科研人員探索科學(xué)的興趣被壓制，反而難以獲得真正的成果。從這一點(diǎn)看，王應(yīng)睞的建議發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，他的眼光與膽略令人欽佩。
《上?？萍紙?bào)》 2015年9月28日 A1
作者：耿挺