2019年，新中國迎來了70華誕，回望70年醫(yī)藥衛(wèi)生發(fā)展之路，新中國成立之初一窮二白，我國科學(xué)工作者闖過了無數(shù)異乎尋常的難關(guān)，獨(dú)立自主、自力更生，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了數(shù)項(xiàng)舉世矚目的重大成果。這些成就彰顯了中國人的團(tuán)結(jié)和智慧，挽救了全球成千上萬人的生命，改寫了中國乃至世界醫(yī)學(xué)史，為世界醫(yī)學(xué)進(jìn)步做出了重大貢獻(xiàn)。今天，我們將向您講述“中國人工全合成牛胰島素，永被銘記的歷史——我們闖過了許多異乎尋常的難關(guān)，做了前人所沒有做的事情”的故事，在故事中讓全世界感受強(qiáng)大的新中國醫(yī)學(xué)力量！
如今人們對胰島素并不陌生，但在20世紀(jì)50年代，人工合成蛋白質(zhì)還是一座從未有人攀登上的科學(xué)高峰。1958年，在國民經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)和科研條件還十分薄弱的情況下，我國的科學(xué)工作者敢于大膽設(shè)想，提出合成一個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、具有生物功能的蛋白質(zhì)——胰島素。在黨和國家的大力支持下，組織國內(nèi)不同學(xué)科、不同單位的研究人員協(xié)作，1965年9月17日，在歷經(jīng)6年9個(gè)月的艱辛之后，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所（生化所）、上海有機(jī)化學(xué)研究所（有機(jī)所）和北京大學(xué)化學(xué)系的科學(xué)家成功獲得人工合成的牛胰島素結(jié)晶。
這不僅開創(chuàng)了人工合成蛋白質(zhì)的新紀(jì)元，對我國隨后的生物大分子研究起了積極的推動(dòng)作用，還充分體現(xiàn)了團(tuán)隊(duì)協(xié)作的集成優(yōu)勢，展示了老一輩科學(xué)家們銳意創(chuàng)新、追求卓越、敢為人先的民族氣概，同時(shí)也證明了我國在尖端科研領(lǐng)域與西方發(fā)達(dá)國家可以一決高下，極大地增強(qiáng)了民族自豪感。
今天，讓我們共同翻開歷史的那一頁……
一、提出并且確立人工全合成牛胰島素項(xiàng)目
1958年夏天，在一個(gè)有中國科學(xué)院上海生化所王應(yīng)睞、鄒承魯、曹天欽、沈昭文、鈕經(jīng)義、王德寶、周光宇、張友端、徐京華等9人參加的高研組討論會上，大家正在熱烈地討論著下一階段的工作提案。突然，不知是誰喊出了這么一句話：“合成一個(gè)蛋白質(zhì)！”七嘴八舌的聲音一下子停了下來，大家都被這一提議所吸引了。
那么，究竟合成什么蛋白質(zhì)呢？當(dāng)時(shí)已經(jīng)確定了一級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)只有胰島素一種，沒有別的選擇。
1958年9月，蛋白質(zhì)專家鈕經(jīng)義受命率領(lǐng)黃維德、陳常慶、許根俊、王爾文等人，以合成催產(chǎn)素的方式練兵，體驗(yàn)一下多肽合成、分析、鑒定等工作的實(shí)踐和難度。幸運(yùn)的是，10月份他們就獲得了具有生物活性的催產(chǎn)素粗制品。不久，北京大學(xué)生物系也開展了這方面的工作并獲得成功。
1958年12月，生化所邀請北京大學(xué)等單位，在所內(nèi)舉行了胰島素文獻(xiàn)報(bào)告會，王應(yīng)睞主持會議，詳細(xì)分析了人工合成胰島素的重要性、現(xiàn)實(shí)性，探討了研究的方案。1958年12月18日，生化所最終確定了人工合成胰島素的課題。
二、天然胰島素拆合突破，進(jìn)而確定合成策略
1959年1月，胰島素人工合成工作正式啟動(dòng)。生化所建立了以副所長曹天欽為組長的五人領(lǐng)導(dǎo)小組（曹天欽、王芷涯、張友尚、陳常慶、杜雨蒼）來領(lǐng)導(dǎo)胰島素合成工作，他們采用“五路進(jìn)軍”、“智取胰島”的方案：一路是有機(jī)合成，由紐經(jīng)義負(fù)責(zé)；二路為天然胰島素的拆合，鄒承魯負(fù)責(zé)；三路的任務(wù)是建立肽庫和分離分析技術(shù)，由曹天欽負(fù)責(zé)；四路和五路分別做酶激活和轉(zhuǎn)肽的工作，由沈昭文負(fù)責(zé)。經(jīng)過實(shí)踐，三、四、五三條路線被否定，兵力集中于一、二兩條路線和分離分析工作。
胰島素的人工合成是一個(gè)工作量極大的科研工作，生化所既缺乏有機(jī)合成方面的經(jīng)驗(yàn)，人手又不夠，于是他們找了中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和北京大學(xué)。為了進(jìn)一步明確分工，1959年3月9-12日，曹天欽和鄒承魯、王芷涯、鈕經(jīng)義、魯子賢等五人到了北京大學(xué)，他們代表生化所和北京大學(xué)擬訂了正式的合作協(xié)議，決定由北大有機(jī)教研室負(fù)責(zé)胰島素A鏈的合成；生化所負(fù)責(zé)胰島素B鏈合成以及A、B鏈的拆合，北大生化教研室參與生化所負(fù)責(zé)的部分工作，等等。北大有機(jī)教研室的相關(guān)工作由張滂教授負(fù)責(zé)——他任研究組組長，教研室主任邢其毅教授和副系主任文重也管此事。
（一）自主生產(chǎn)氨基酸，胰島素合成第一步
當(dāng)時(shí)我國沒有任何蛋白質(zhì)合成方面的經(jīng)驗(yàn)，除了制造味精之外，甚至沒有制造過任何形式的氨基酸，構(gòu)成胰島素所需的17種氨基酸，都需要進(jìn)口，更不用說比氨基酸更加復(fù)雜的多肽合成，一切都是從零開始。
陸德培，1956年畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，留校任教，從事有機(jī)化學(xué)教學(xué)和研究工作。
1959年4月6日之后，在邢其毅、張滂指揮下，研究生季愛雪、周淑賢、單書香、陸得漳，青年教師徐端秋、伍少蘭、陸德培及一位進(jìn)修教師分成四個(gè)小組（A鏈分成四個(gè)片段），帶領(lǐng)有機(jī)專業(yè)的一些應(yīng)屆畢業(yè)生以畢業(yè)論文的方式開展合成研究。據(jù)陸德培回憶，當(dāng)時(shí)教研室安排了他帶領(lǐng)三位復(fù)員轉(zhuǎn)業(yè)軍人到上海生化所學(xué)習(xí)分離制備氨基酸。生化所在岳陽路320號大樓三層的走廊里安裝了一套簡易的裝置，在鈕經(jīng)義教授和林南琴的熱情幫助下，陸德培等很快掌握了氨基酸的分離技術(shù)。鈕先生還帶他們觀摩了汪靜英教授從魚精蛋白中分離精氨酸的工作，這給了陸德培很大啟示。如何從天然蛋白質(zhì)中分離提取A鏈中所需且價(jià)格昂貴的氨基酸（如絲氨酸，時(shí)價(jià)150元/克）？陸德培在上海市場上買了一點(diǎn)很便宜的絲廠下腳料絲棉頭帶回北京，準(zhǔn)備分離提取絲氨酸?；乇贝蠛?，他們在校辦化工廠建立了試劑車間，進(jìn)行氨基酸生產(chǎn)。然而剛開始正常運(yùn)轉(zhuǎn)，就遇上1959年下半年國民經(jīng)濟(jì)調(diào)整，氨基酸生產(chǎn)不得不停滯。而上海生化所氨基酸的研發(fā)工作，由實(shí)驗(yàn)室逐步發(fā)展壯大，建成了國內(nèi)著名的東風(fēng)生化試劑廠，不僅滿足胰島素合成的部分需要，而且為國內(nèi)生化研究提供多種生化試劑，推動(dòng)了我國生化研究的開展。
（二）天然胰島素拆合成功，確定了全合成胰島素的研究策略
人工合成胰島素的關(guān)鍵科學(xué)問題之一是“三對二硫鍵能否正確連接形成有活性的蛋白質(zhì)構(gòu)象”。
劉望夷，1960年北京大學(xué)生物系生物化學(xué)專業(yè)畢業(yè)，1965年中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所研究生畢業(yè)，1959-1960年在鄒承魯先生指導(dǎo)下在胰島素二硫鍵拆合組學(xué)習(xí)做實(shí)驗(yàn)。
1959年2月寒假結(jié)束后，劉望夷讀四年級下學(xué)期，開學(xué)后區(qū)樂昌（助教）先生帶領(lǐng)幾個(gè)同學(xué)從北京來到上海生物化學(xué)研究所，在實(shí)驗(yàn)室參觀學(xué)習(xí)三天，大開眼界，很多實(shí)驗(yàn)用品以前都是聞所未聞，見所未見。3月，區(qū)樂昌先生又帶領(lǐng)劉望夷和程明哲第二次來到生化所。當(dāng)時(shí)的拆合組實(shí)驗(yàn)工作主要在三樓一間向南的大實(shí)驗(yàn)室，其組員有杜雨蒼、徐琴鈺、許根俊、殳邦英、魯子賢和張友尚，他們各有自已與拆合有關(guān)的課題。一次，鄒先生在實(shí)驗(yàn)室看到劉望夷正在用一支較大的玻璃吸量管吸取5mol/L的氫氧化鈉（NaOH）溶液。鄒先生當(dāng)場嚴(yán)肅地批評劉望夷：“你這樣用嘴吸取濃的NaOH，吸到嘴里要燒傷你的口腔，應(yīng)該用橡皮球吸??！”劉望夷感到非常尷尬，但他知道，鄒先生是出于愛護(hù)學(xué)生才批評自己的，這件事也使他終生難忘。
胰島素的二硫鍵拆合工作經(jīng)過幾個(gè)月的摸索，不斷改進(jìn)實(shí)驗(yàn)條件，約在1959年5月，使用經(jīng)氧化還原、離子交換或電泳得到的純A、B鏈重合成胰島素終于獲得成功，為人工合成牛胰島素的研究解決了第一個(gè)關(guān)鍵問題。1960年1月，在全國第一次生化學(xué)術(shù)會議上，鄒承魯小組的年輕科學(xué)家杜雨蒼代表全組發(fā)表了天然牛胰島素拆合研究的研究成果，震驚了參會的所有人，但由于當(dāng)時(shí)保密需要，這個(gè)重大研究成果并沒有在國際上發(fā)表，也使之與諾貝爾獎(jiǎng)擦肩而過。
（三）團(tuán)結(jié)的集體，領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)懷
人工合成胰島素的另一關(guān)鍵科學(xué)問題是“能否有機(jī)合成長度達(dá)21個(gè)氨基酸的A肽鏈和長度達(dá)30個(gè)氨基酸的B肽鏈”？生化所在1959-1960年間已將胰島素B鏈的所有30個(gè)氨基酸分別連接成了各種合成肽，最長已達(dá)到10個(gè)氨基酸的長度。
張申碚，1958年進(jìn)入中國科學(xué)院上海生化所工作。在人工合成結(jié)晶牛胰島素工作時(shí)任上海生化所研究實(shí)習(xí)員，參與胰島素B鏈（30肽）的合成工作。
張申碚十分幸運(yùn)，一踏上工作崗位就來到生化所的蛋白質(zhì)多肽合成組。這個(gè)研究組承擔(dān)了胰島素B鏈（30肽）的合成工作，是一個(gè)非常值得懷念的集體。在這個(gè)集體中，不管是研究員還是見習(xí)員，都平等相處、互相幫助，所做的工作得到大家的尊重。在那個(gè)緊張工作的歲月中，張申碚所在的組還組織過一些集體活動(dòng)，例如有一次全組去無錫旅游，用的是發(fā)表論文的稿費(fèi)，選擇了一個(gè)價(jià)格不高的旅行社，平均每人的費(fèi)用是人民幣16元，3個(gè)人住一間房間，在太湖邊還進(jìn)行了打水漂的友誼賽。
張申碚還回憶起參加1960年聶榮臻元帥接見人工合成胰島素全體工作人員的會議和出席上海市招待中國科學(xué)院全體院士（當(dāng)時(shí)稱學(xué)部委員）的宴會。接見安排在上海友誼電影院的大會議室，時(shí)間不長，但很隆重，那也是張申碚第一次見到這樣大的場面。
三、重新啟航，攻克科學(xué)難題
有機(jī)合成胰島素的A、B肽鏈涉及大量的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，非簡單堆肽可成。幾個(gè)月“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”的規(guī)模性探索，最終沒能合成出胰島素的A、B肽鏈。
1961年，中國科學(xué)院經(jīng)過一段時(shí)間的深入調(diào)研后，根據(jù)工作需要，精簡團(tuán)隊(duì)。1963年，生化所和有機(jī)所、北京大學(xué)重啟合作，生化所于1964年8月成功合成了30個(gè)氨基酸的牛胰島素B肽鏈，其后與天然胰島素的A肽鏈重組折疊獲得了活性胰島素；有機(jī)所與北京大學(xué)于1965年5月成功合成了21個(gè)氨基酸的牛胰島素A肽鏈，由生化所將其與天然B肽鏈重組折疊獲得活性胰島素。
這也標(biāo)志著人工合成牛胰島素的研究工作進(jìn)入到了最后階段——A鏈和B鏈成功連接產(chǎn)生出與天然牛胰島素相同的蛋白質(zhì)。
最后合成A鏈和B鏈的重?fù)?dān)壓到了杜雨蒼的肩上。1965年9月3日，杜雨蒼完成了A鏈與B鏈的人工全合成實(shí)驗(yàn)。合成物冷藏14天后，1965年9月17日清晨，杜雨蒼小心翼翼采集了一份樣品，采用高倍顯微鏡檢驗(yàn)合成結(jié)果，項(xiàng)目組所有人都在翹首等待奮斗了六年多的結(jié)果揭曉。
四、這個(gè)完美的六面體晶體，就是人工合成的牛胰島素
顯微鏡下，一個(gè)個(gè)完美的六面體結(jié)晶體晶瑩透明，像寶石一樣在透明的溶液當(dāng)中閃閃發(fā)光。“我看到了，完美的結(jié)晶，我成功了！”當(dāng)杜雨蒼抑制不住內(nèi)心的喜悅喊出看到結(jié)晶時(shí)，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室沸騰了，每個(gè)人臉上洋溢著幸福。參與合成工作的龔岳亭先生回憶說：“當(dāng)小白鼠開始抽筋亂跳的時(shí)候，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室在場的人們都開始?xì)g呼起來，情不自禁地?fù)肀c祝，那實(shí)在是一個(gè)無法用語言來形容的激動(dòng)時(shí)刻?！?/span>
自此，人工合成牛胰島素研究圓滿完成。1965年11月，這一重要研究成果首先以簡報(bào)形式在《科學(xué)通報(bào)》、《中國科學(xué)》上分別以中英文語言發(fā)表，并于1966年4月全文發(fā)表。
五、人工全合成牛胰島素是生命科學(xué)前沿的里程碑式成果
中國人工合成牛胰島素在國內(nèi)反響熱烈，同時(shí)更是得到了國際同行們的承認(rèn)，這項(xiàng)重大的科學(xué)成果，為造福人類、保障生命健康做出了巨大貢獻(xiàn)，這也是給予參與人工合成牛胰島素研究的科學(xué)家們最高的榮譽(yù)和最珍貴的價(jià)值。
1966年4月4日，王應(yīng)睞、鄒承魯和龔岳亭應(yīng)邀出席在華沙召開的歐洲生化聯(lián)合會第三次會議，龔岳亭代表我國在會上作了人工牛胰島素全合成的學(xué)術(shù)報(bào)告。與會的美、英、法、意、荷、比利時(shí)、挪威、瑞典、芬蘭、奧地利等國的著名科學(xué)家熱烈祝賀我國科學(xué)家取得的重大成果。會后數(shù)年間，來生化所參觀的科學(xué)家絡(luò)繹不絕。
1966年，諾貝爾獎(jiǎng)委員會主席蒂斯尤利斯專程來華到生化所參觀，他說“你們第一次人工合成胰島素令人興奮，向你們祝賀……”《瑞典日報(bào)》引用他的話說，“人們可以從書本中學(xué)到制造原子彈，但不能從書本中學(xué)到制造胰島素?！睂W(xué)術(shù)刊物《科學(xué)》登載了數(shù)頁的長評，還詳細(xì)介紹了從歐美學(xué)成歸國的各位學(xué)術(shù)帶頭人。
1966年12月24日，《人民日報(bào)》在頭版頭條刊登《我國在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素》一文，并發(fā)表社論《用毛澤東思想打開“生命之謎”的大門》，高度贊揚(yáng)了人工合成胰島素工作。1979年12月，國務(wù)院向人工全合成結(jié)晶牛胰島素研究組頒發(fā)嘉獎(jiǎng)令。1982年7月，國家自然科學(xué)獎(jiǎng)在斷評20多年后再度開評，人工合成胰島素工作獲“國家自然科學(xué)一等獎(jiǎng)”。證書上把鈕經(jīng)義、龔岳亭、鄒承魯、杜雨蒼、季愛雪、邢其毅、汪猷、徐杰誠等八人列為主要完成人。1997年9月，中國香港求是基金會給人工合成胰島素工作頒發(fā)了“杰出科技成就集體獎(jiǎng)”。除上述八人外，陸德培也作為主要完成人被增補(bǔ)了進(jìn)來。2009年國慶60周年大閱兵，“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”作為唯一生命科學(xué)成果接受檢閱。
除集體獎(jiǎng)外，相關(guān)研究、組織人員也部分因?yàn)橐葝u素工作而獲得過一些重要獎(jiǎng)項(xiàng)。例如1988年，王應(yīng)睞在美國邁阿密生物技術(shù)冬季討論會上被授予“特殊成就獎(jiǎng)”
六、中國人工全合成牛胰島素的重要?dú)v程
·生化所于1958年夏召開高級研究人員會議，提出了人工合成蛋白質(zhì)的基礎(chǔ)理論項(xiàng)目。
·生化所在所內(nèi)外學(xué)術(shù)交流等基礎(chǔ)上，于1958年12月18日正式確定了人工合成胰島素項(xiàng)目。
·人工合成胰島素項(xiàng)目被列入1959年國家科研計(jì)劃，并獲得國家機(jī)密研究計(jì)劃代號“601”。
·生化所以科學(xué)家們的專長領(lǐng)銜，進(jìn)行人工合成胰島素前期的兵分五路探索。
·人工合成胰島素的關(guān)鍵科學(xué)問題之一是“三對二硫鍵能否正確連接形成有活性的蛋白質(zhì)構(gòu)象”？
·生化所在1959年取得了天然胰島素拆合成功，既回答了上述關(guān)鍵科學(xué)問題，又確定了全合成胰島素的研究策略。
·人工合成胰島素的另一關(guān)鍵科學(xué)問題是“能否有機(jī)合成長度達(dá)21個(gè)氨基酸的A肽鏈和長度達(dá)30個(gè)氨基酸的B肽鏈”？
·生化所在1959-1960年間已將胰島素B鏈的所有30個(gè)氨基酸分別連接成了各種合成肽，最長已達(dá)到10個(gè)氨基酸的長度。
·實(shí)際上有機(jī)合成胰島素的A、B肽鏈涉及大量的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，非簡單堆肽可成。幾個(gè)月“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”的規(guī)模性探索，最終沒能合成出胰島素的A、B肽鏈。
·生化所王應(yīng)睞所長于1960年向中科院建言，集中精干專業(yè)隊(duì)伍推進(jìn)人工合成胰島素工作，得到國家和中科院領(lǐng)導(dǎo)的全力支持。
·生化所于1961年組織近20人的精干專業(yè)隊(duì)伍，繼續(xù)胰島素的B肽鏈合成和提高胰島素拆合水平。
·生化所、有機(jī)所、北京大學(xué)于1963年8月再次協(xié)作，推進(jìn)人工合成胰島素工作。
·生化所于1964年8月成功合成了30個(gè)氨基酸的牛胰島素B肽鏈，其后與天然胰島素的A肽鏈重組折疊獲得了活性胰島素。
·有機(jī)所與北京大學(xué)于1965年5月成功合成了21個(gè)氨基酸的牛胰島素A肽鏈，由生化所將其與天然B肽鏈重組折疊獲得活性胰島素。
·1965年6月以后進(jìn)行反復(fù)的人工合成牛胰島素A、B肽鏈的組合與折疊，直至達(dá)到具有完整的生物活性。
·1965年9月17日，觀察到人工全合成牛胰島素的結(jié)晶。
·國家科學(xué)技術(shù)委員會組織了兩次人工全合成結(jié)晶牛胰島素鑒定會。
1955年，當(dāng)桑格第一次闡明胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的時(shí)候，英國的《自然》雜志預(yù)言，“合成胰島素將是遙遠(yuǎn)的事情”。但是，誰能想到，僅僅三年的時(shí)間，中國人就敢于做出跨越“遙遠(yuǎn)”的決定。正如生化所王應(yīng)睞所長所說，要我們攀登的“珠峰”不是一座，也不是幾座。我們闖過了許多異乎尋常的難關(guān)，做了前人所沒有做的事情。
《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》?2019年9月10日
作者：扈妍